[发明专利]扑蛲灵在制备抗结核分枝杆菌药物中的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物抗感染领域，特别是涉及扑蛲灵在制备抗结核分枝杆菌药物中的新用途。

背景技术

结核病是一种严重危害人类健康的慢性传染病，全球目前有近三分之一的人感染结核分枝杆菌，其导致的结核病死亡人数每年达13万，超过其它传染病死亡人数的总和。

目前结核治疗的耐药菌大量出现，尤其多重耐药(multidrug resistant tuberculosis,MDR-TB，同时对2种或2种以上一线抗结核药(异烟肼和利福平)耐药)、广泛耐药结核菌(XDR-TB，不仅对一线抗结核药耐药，同对至少3种二线抗结核药耐药)的出现，使得结核防治形势日趋严峻。耐药结核治疗通常治疗时间长、花费高，且治疗成功率低。因此急需开发新的抗结核药。

扑蛲灵(pyrvinium pamoate)是由美国Parke-Davis公司(现为美国Pfizer公司并购)研发的一种抗蛲虫药。于1982年1月1日获美国FDA批准上市，商品名为Povan。该药有片剂和混悬剂两种剂型，用于治疗蛲虫寄生虫感染。扑蛲灵的中文化学名称：恩波酸吡维铵；英文化学名称：pyrvinium4,4’-methylenebis(3-hydroxynaphthalene-2-carboxylate)；分子式：C75H70N6O6；分子量：1151.39；CAS登记号：3546-41-6。通常人的口服剂量是5mg/kg/天，最高达350mg，在高剂量时也是安全的，如口服剂量高达35mg/kg/天，持续3-5天都是安全的(Ishii I，et al.,Reprofiling a classical anthelmintic,pyrviniumpamoate,as an anti-cancer drug targeting mitochondrial respiration,Frontiers in Oncology,2012,2:1-4)。该药物在胃肠道上没有可测量的吸收，约90％随粪便排出。

扑蛲灵具有抗结核分枝杆菌作用尚没有报道。

发明内容

为解决现有技术存在的不足，本发明提供扑蛲灵在制备抗结核分枝杆菌药物中的新用途，由于该药物的安全性和药代动力学特性已经在人或动物中得到了评估，其潜在的作用可以在临床中直接检测，为抗结核分枝杆菌药物的研究提供了新的方向。

本发明的第一方面，提供扑蛲灵在制备抗人和各种动物体中结核分支杆菌药物的应用。

本发明的第二方面，提供扑蛲灵在制备用于治疗结核分支杆菌导致的肺结核和肺外结核的药物中的应用。

进一步地，所述的肺外结核病为肠结核。

优选地，所述结核分支杆菌是指敏感型结核分枝杆菌、多重耐药型结核分枝杆菌、耐异烟肼结核分枝杆菌、耐利福平结核分枝杆菌。

本发明通过以下技术方案予以实现：

(1)利用MicroSource Discovery Systems,Inc.(Gaylordsville,CT,USA)提供的1280种药物库，鉴定出67种耻垢分枝杆菌抑菌剂。

(2)剔除药理作用中能抑制结核杆菌生长的药物(如异烟肼、利福平等)及有毒药物(如醋酸苯汞、硫汞撒)，最后剩下9种药物。

(3)对于选定的9种药物，继续以耻垢分枝杆菌为模式菌，分别加入不同浓度的上述9种药物进行检测,其中6种药物对耻垢分枝杆菌生长的抑制作用有剂量依赖性。

(4)对于选定的6种药物，采用BCG和、结核分枝杆菌标准株H37Ra为模式菌，分别加入不同浓度的上述6种药物进行检测，只有两种药物(氯化苯甲烃胺和扑蛲灵)对BCG和H37Ra的生长抑制作用存在剂量依赖性。

(5)计算扑蛲灵和氯化苯甲烃胺对BCG和H37Ra的IC50值，氯化苯甲烃胺对H37Ra的IC50值过大，扑蛲灵具有抗结核菌和抗耐药性结核菌活性，可作为治疗结核菌感染疾病的先导化合物，也可用于制备治疗结核病药物。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1、由于扑蛲灵1982年1月1日获美国FDA批准上市，其安全性和药代动力学特性已经在人或动物中得到了评估，其潜在的抗结核分支杆菌作用可以在临床中直接检测，避免了新药审批时间过长的弊端；

2、针对目前结核病发病率高、结核杆菌多重耐药菌株及人体免疫缺陷病毒双重感染的出现，使结核病发病率和死亡率呈上升趋势的现状，本发明发现扑蛲灵具有抗结核分支杆菌和抗多种耐药性结核分支杆菌活性的特点，可用于抗结核药物的制备，对结核分枝杆菌导致的肺结核和肺外结核等治疗具有非常广阔的应用前景。