[发明专利]4，5-二取代-1-氢-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸酯化合物及应用

说明书

本发明公开了一种4，5‑二取代‑1‑氢‑吡咯(2，3‑f)喹啉‑2，7，9‑三羧酯化合物、其类似物或者其衍生物，其结构如式I所示：其中，R₁和R₄分别独立地选自如下的原子或者基团：氢、直链或支链C1‑8烷基、氘代直链或支链C1‑8烷基、芳烷基或取代的芳烃基；R₂独立地选自如下的原子或者基团：卤素、直链或支链C1‑8烷氧基、氘代直链或支链C1‑8烷氧基；R₃独立地选自如下的原子或者基团：直链或支链C1‑8烷氧基、氘代直链或支链C1‑8烷氧基。该化合物可以作为合成PQQ的反应中间体，替代了现有专利和文献PQQ合成中采用CAN的氧化剂过程。使得整个过程更加廉价和高效。

技术领域

本发明属于有机化合物制备领域，具体涉及一种4，5-二取代-1-氢-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸酯化合物及其制备方法和应用。

背景技术

吡咯喹啉醌(PQQ)是一种天然产物，也称为美沙停(methoxatin)。在许多应用之中，PQQ的主要用途是保护线粒体不受氧化应激(oxidative stress)，提供神经保护和心肌保护。常见的PQQ的食物来源是欧芹、青椒、绿茶、番木瓜、猕猴桃和牛奶。然而，PQQ在食物来源中可获得的浓度仅为纳克(ng)至微克(μg)/公斤的水平。显然，通过膳食补充，难以保障足够的PQQ获得量，因此开发可以大量生产PQQ的化学方法就成为必然。

PQQ的首次全合成由Corey等完成[J.Am.Chem.Soc.103(1981)，5599-5600]。根据Corey的报道，可以通过10步化学过程，从商业原料全合成制备PQQ，但是按照其报道，最终仅能获得50mg规模的PQQ。

其后，Martin等[HelvChemActa76(1993)]改进了PQQ的Corey的路线，将其全合成步骤缩减到9步，但是总体工艺路线非常相似，合成规模没有得到明显提高。

2006年，Kempf等的WO2006/102642A1描述了PQQ的合成。该申请主要公开了通过组合Corey和Martin的路线大规模合成PQQ。该申请进一步要求保护用硫酸提纯最终化合物。

2014年，印度安瑟生物科技私人有限公司公布了一种PQQ合成专利WO2014/195896。该申请不同处在于采用甲基卤苯为原料大规模合成PQQ。但是现有涉及PQQ化学全合成的路线，其关键步骤在于反应后段，必须通过硝酸铈铵(CAN)将甲氧基-吡咯喹啉中间体温和氧化为吡咯喹啉醌中间体。虽然该过程产物选择性较高，但是硝酸铈铵消耗量极大(为原料质量用量的8倍以上)，而且由于最后分离和纯化困难，导致该步骤的最优化收率仅为60％左右。加之硝酸铈铵价格高昂，这导致PQQ总体合成成本居高不下，铈盐只能作为废物处理，排污压力大。此外，由于该过程效率很低，导致难以实现PQQ的高效工业化生产。

发明内容

针对现有技术，本发明的目的之一是提供一种改进的PQQ合成方法，该合成方法避免了硝酸铈铵的使用，成为廉价和规模化合成PQQ的关键途径。

本发明的目的之二是提供一种用于合成PQQ的反应中间体及其制备方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一方面，提供一种式I所示的化合物，或其类似物、异构体或者衍生物；

其中，R₁和R₄分别独立地选自如下的原子或者基团：氢、直链或支链C1-8烷基、氘代直链或支链C1-8烷基、芳烷基或取代的芳烃基；

R₂独立地选自如下的原子或者基团：卤素、直链或支链C1-8烷氧基、氘代直链或支链C1-8烷氧基；