[发明专利]冈田酸在治疗假体周围骨溶解中的药物用途

说明书

技术领域

本发明涉及化学药物新用途技术领域，具体涉及冈田酸在治疗假体周围骨溶解中的药物用途。

背景技术

假体周围骨溶解（Peri-prosthetic osteolysis, PPO）是关节置换术（total joint arthroplasty, TJA）后出现的重要并发症，往往是导致置换术后失败及翻修的主要原因。据报道，在美国每年有大约40000个关节置换术后的病人需要做翻修手术，并且在未来的25年内，髋关节的翻修量将会增长1.37倍，膝关节翻修量将会增加6倍，这也给病人带来巨大病痛和沉重的经济损失，而PPO作为导致置换术后失败及翻修的主要原因，其治疗显得尤为重要。目前认为假体长期磨损产生无菌性细小颗粒引起的生物学反应导致骨吸收增加及新骨生成的减少是引起PPO的主要原因，但我们对于PPO发生的具体机制仍不明确，也没有特别有效的保守治疗方法，因此研究如何有效地防治PPO具有重要意义。

冈田酸（Okadaic Acid），其分子式为C₄₄H₆₈O₁₃，分子量为805.01，CAS No. 是78111-17-8，结构如式（Ⅰ）所示：

（Ⅰ）。

冈田酸（OA）是一种脂溶性化合物，首次从冈田软海绵中分离出而得名，无色晶体，不溶于水，但可溶于甲醇、乙醇、氯仿和乙醚等有机溶剂，不吸收紫外线，熔点为134℃。OA有很强的稳定性，对一般加工处理，如冷冻、取内脏、臭氧化及热处理无明显影响。OA是一种强有力的磷酸酯酶抑制剂，且特异性地抑制PP1（蛋白磷酸酶1）和PP2A（蛋白磷酸酶2A）。OA对PP2A的抑制作用比对PP1强10-100倍，因此在科学研究中得以广泛运用。目前尚无研究OA与关节置换术后假体周围骨溶解的关系，本发明也由此而来。

发明内容

要解决的技术问题：本发明的目的在于研究OA对于假体周围骨溶解的治疗作用，为防治假体周围骨溶解提供了一种新途径。

技术方案：冈田酸在制备用于治疗假体周围骨溶解的药物组合物中的用途，冈田酸为式（Ⅰ）的结构：

（Ⅰ）。

优选的，所述的假体周围骨溶解为人工关节置换术后发生的假体周围骨溶解。

优选的，所述的药物组合物包含药学上有效剂量的冈田酸和药学上可接受的载体。

本发明中，可将本发明中的OA采用本领域常规的方法制备成适用于局部注射给药的针剂，方便快捷，副作用小。因OA经胃肠道吸收具有一定的毒性，故不适宜做成口服剂型。本发明所述的药学上可接受的载体为组合物中制剂使用的辅料，可采用本领域常规的辅料，以不和本发明活性成分发生反应或不影响本发明药物的疗效为前提，所述制剂的制备方法可采用本领域常规的制备方法进行制备。

本发明中，组合物的制备方法没有限制，OA直接做成制剂，或者分别或/和辅料混合后做成制剂，然后按照本领域常规的方法制备成剂。本发明中的药物组合物的给药剂量根据给药对象及疾病时期不同而改变，选择局部给药为准。

冈田酸（OA），其分子式为C44H68O13，分子量为805.01，CAS No. 是78111-17-8，来源于Tocris Bioscience公司。

本发明技术方案通过局部注射给药法来研究OA能否对磨损颗粒诱导的小鼠颅骨骨溶解有治疗作用，同时测定PP2A（蛋白磷酸酶2A）、核因子κ B受体活化因子配体（RANKL）等指标来研究这种作用与破骨细胞活化的关系，探讨OA治疗关节置换术后骨溶解的机制及理论依据。

本发明通过80只C57BL/J6小鼠被随机分为Control组、Ti组、OA低剂量治疗组（L组）和OA高剂量治疗组（H组），每组20只。各组动物均在全麻下行常规手术操作，Ti组和OA治疗组的动物均在小鼠颅骨表面置入40µl 已配制的40%Ti颗粒PBS液（16mg/只），而Control组给予40µl的PBS。OA治疗组从术后当天开始每天小鼠颅骨骨膜下局部注射100µl含有OA的无菌PBS溶液（其中低剂量组和高剂量组给药剂量分别为0.4µg/kg和4µg/kg），Control组和Ti组每天小鼠骨膜下局部注射100µl无菌PBS溶液。各组于术后14天处死动物取颅骨行micro-CT及组织学检测，测定颅骨骨密度、骨体积分数、骨溶解面积、骨膜厚度以及成熟破骨细胞数量等分析颅骨骨溶解程度；同时应用免疫组化方法检测PP2A、RANKL等在颅骨标本中表达量。采用单因素方差分析对各组数据进行统计学分析。