[发明专利]一种提高肝素钠纯度的方法

说明书

技术领域

本发明属于肝素钠提纯加工领域，具体涉及一种提高肝素钠纯度的方法。

背景技术

肝素钠自1916年首次发现肝素钠以来，其在医药方面作为抗凝试剂和抗栓试剂的应用越来越受到人们的关注。此外肝素钠还具有抗炎、抗过敏、抗病毒、抗癌、调血脂等多种生物学功能。

肝素钠是世界上迄今为止已知的分子结构最复杂的化合物，短期内无法人工化学合成，目前只有来源于猪小肠粘膜的肝素钠能够用于临床治疗。由于含有大量杂质蛋白、杂质核酸、微生物等杂质，需经过物理和化学提取分离过程，定向获取天然结构基团完整的肝素钠，从而制成肝素钠原料药。肝素钠原料药是标准肝素钠制剂的唯一有效成分和低分子肝素钠原料的生产起点，目前肝素钠制剂只有按照注射给药方式用于临床，这使得肝素钠原料药需要有很高的纯度，方可保证制剂的用药安全。但采用传统工艺所生产的肝素钠钠原料药生产成人体注射用肝素钠钠注射液(终端灭菌产品)在控制项目可见异物(有肉眼可见的小白点)总异常超标。

发明内容

本发明的目的是提供一种确保肝素钠注射液无可见异物的提高肝素钠纯度的方法。

本发明所述的提高肝素钠纯度的方法，包括：溶解，将肝素钠搅拌溶解，控制溶液浓度(w/v)为15％-17％；升降温，将所得的肝素钠溶液pH调节至9，控制温度为85℃，保温2h，然后在45min内将肝素钠溶液温度升至96℃，保温38min，最后在36min内将肝素钠溶液温度降至45℃，停止搅拌，静置3.5h；过滤，将步骤的溶液利用微孔过滤器过滤，收集滤液；沉淀，向所得的滤液中加入氯化钠，搅拌至溶解，然后加入药用乙醇进行沉淀，沉淀静置4h；二次溶解，将所得沉淀物溶解，控制溶液浓度(w/v)为16％-17％；氧化，将所得的肝素钠溶液的pH调节至11，控制温度为30-36 ℃，向肝素钠溶液中加入0.008倍体积的过氧化氢，氧化11h；二次过滤，将所得的溶液利用微孔过滤器过滤，收集滤液；二次沉淀，将所得的滤液的pH调节至10，向滤液中加入氯化钠，搅拌至溶解，然后加入药用乙醇进行沉淀，沉淀静置4h；冻干，将所得沉淀溶解，控制溶液浓度(w/v)为16％-25％，调节溶液pH为7，再利用微孔过滤器过滤，最后将滤液冻干；所述过氧化氢分三次加入，每次加入1/3的量，每次间隔30min；所述过氧化氢为原浓度为30％的过氧化氢，加水稀释，过氧化氢与水的体积比为1:3；所述微孔过滤器的孔径为0.22μm；沉淀静置3h；氧化时间为8h；所述氯化钠为质量分数为1％的氯化钠。

与现有技术相比，本发明提高肝素钠纯度的方法，通过控制料液的浓度、酸碱度、升降温的速度和过滤器的孔径，再经过氧化、沉淀等步骤，去除肝素钠中隐藏杂质，从而提高肝素钠的纯度，确保肝素钠注射液无可见异物。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

对450g肝素钠原料(质量符合CP2010的规定，但该批原料灌装的肝素钠钠注射液2ml 5000单位，可见异物有小白点，检出不合格)进行纯度处理。

设备仪器：烧杯(5000ml 1个；250ml 2个)、量筒(250ml 1个；1000ml 1个)、玻璃棒2个、水浴锅2个、温度计、0.22μm囊式过滤器(PALL)、蠕动泵、冻干机。

初始物料：450g肝素钠原料(质量符合CP2010的规定，但该批原料灌装的肝素钠钠注 射液2ml 5000单位，可见异物有小白点，检出不合格)。

初始物料性状：冻干粉状。