[发明专利]一种两亲性星形阿霉素聚合物前药的制备方法

说明书

本发明设计药物化学的合成领域，更具体地设计基于阿霉素的pH响应两亲性星形聚合物前药的制备方法和用途。两亲性星形阿霉素聚合前药的制备方法包括以下步骤：（1）基于环糊精合成星形ATRP引发剂；（2）通过ATRP反应将pH敏感性的疏水单体引入；（3）通过ATRP反应引入亲水性的乙二醇甲基丙烯酸酯(OEGMA)得到星形两亲性聚合前药；（4）再用水合肼的氨基取代MGMA末端的酯基；（5）通过聚合物上的氨基再修饰上阿霉素。所得两亲性星形聚合前药具有高胶束稳定性、高载药量、刺激响应控制的药物释放等优点，以及有效解决疏水性药物分子的水溶性和结合纳米药物传递的特点。

技术领域

本发明涉及化学药物领域，具体涉及一类高载药量和高胶束稳定性的两亲性星形阿霉素聚合前药的制备与用途。

背景技术

阿霉素（Doxorubicin, DOX）是一种抗肿瘤抗生素，其CAS号：23214-92-8，化学结构式：C27H29NO11，相对分子量：543.52，阿霉素是一种周期非特异药物，对多种肿瘤及癌细胞均有较强的作用，主要适用于急性白血病，恶性淋巴瘤、乳腺癌、支气管肺癌等，一般作为第二线药物，即在首选药物耐药时可考虑应用此药。

抗癌药物分子包括阿霉素都存在水溶性差、分子尺寸小、血液循环稳定性差、药物生物利用度低、医疗效率低以及毒副作用强等缺点，因此制约了其在化学治疗中的应用。为了实现后期医疗转换中的应用，研究人员目前主要将目标集中在纳米技术与抗癌药物相结合的递送系统上，载药纳米胶束可以增强药物水溶性、保护药物活性以及降低毒副作用等，这对推动癌症治疗的发展具有重要的科学意义。

利用纳米技术实现药物传输的递送系统中，两亲性刺激响应的聚合前药递送系统拥有可设计的结构与功能、可调控的纳米尺寸及药物上载量和较强的生物兼容性等优势，可有效降低癌症化学治疗过程中药物毒副作用强和非选择性广泛的药物释放等劣势，近些年来一直都是国内外研究的热点。

最近，CN106177980A公开了一种具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药，其是通过阴离子聚合得到聚(聚乙二醇单甲醚-b-己内酯-b-丙交酯)三嵌段共聚物，再通过化学键合将抗癌药物分子修饰到己内酯嵌段上，再通过配体交换将量子点键合到丙交酯嵌段上，因此获得具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药。此抗肿瘤前药是以量子点为核，聚合物前药为壳的纳米粒子，具有较好的生物相容性与生物降解性，且具备量子点示踪功能，因此也具备了对癌症的治疗与诊断的功能。CN106344929A公开了一种还原响应性共价有机聚合物，其是通过使5，10，15，20-四(4-羟苯基)卟啉分别与顺铂前药和聚乙二醇通过酯键相连得到，该纳米颗粒具有较好的水溶性与生物相容性，在激光照射下可产生单线态氧，在癌症细胞内可发生解离而释放出顺铂药物。此聚合前药可作为无载体的药物输送系统。

因此，设计、构建集具备高药物上载量和高胶束稳定性等功能的单分子系统的聚合前药递送系统具有一定的意义。

发明内容

针对现有高分子聚合前药技术其稳定性较差，药物上载量偏低，也难以保证药物的选择性可控释放等缺陷，本发明旨在提供一种高载药量和高胶束稳定性的两亲性星形阿霉素聚合前药的制备方法及应用。

本发明的技术方案具体如下：

一种两亲性星形阿霉素聚合物前药纳米胶束的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：