[发明专利]硫辛酸-他克林类似基团异二联体及其治疗阿尔兹海默症的应用

说明书

本发明涉及他克林类似基团和一系列硫辛酸‑他克林类似基团异二联体以及其立体异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，药学上可接受的盐或前药。它们既具有选择性螯合铜离子，抑制胆碱酯酶和神经元保护的多靶点作用。本发明还涉及制备这类化合物的方法，以及在治疗和预防阿尔兹海默症的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学领域。具体涉及他克林类似基团和硫辛酸-他克林类似基团异二联体及其药物用途。

背景技术

阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease，AD)是一种复杂的慢性进行性中枢神经系统退行性疾病，是最常见与年龄相关的神经衰退症。临床上AD经常导致记忆减退、认知功能障碍，并伴随侵略和抑郁等行为，重度AD患者可导致死亡。2016年全球AD报告中显示：目前，全世界约有4700万AD患者，比西班牙的全部人口还多，预计到2050年全球AD患者人数将达到1.31亿人。2016年全球用于AD花费为8180亿美元，预计到2018年花费将达到 1万亿美元。随着全球人口老龄化到来，AD患者的增长速率还将继续增加。AD不仅对老年人身心健康产生严重的影响，还给家庭和社会带来沉重的负担。

AD患者的主要病理特征为神经细胞外老年斑(senile plaques，SP)、神经细胞内的神经纤维缠结(neurofibrillary tangle，NFT)，突触和树突棘的丧失以及神经元的丢失。AD的发病机制涉及多通路，多环节的异常，不同机制之间相互作用、相互影响。目前其发病机制还未完全阐明，仅存在多种假说，包括胆碱能假说、淀粉样蛋白级联假说、氧化应激假说、 tau蛋白假说，金属离子假说，以及炎症和线粒体功能障碍假说等。

目前临床上用于治疗AD的药物多为针对某一假说设计单靶点药物，如针对胆碱能假说设计的乙酰胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitors，AChEIs)，针对淀粉样蛋白假说设计的抑制β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)聚集的药物和β-分泌酶(β-site APPcleaving enzyme，BACE)抑制剂。此类化合物虽然能够一定程度上缓解AD的发病进程，但不能完全治愈AD。以目前AD研究进展，AD的发病机制短期内难以完全研究清楚，单靶点药物又不能很好的治愈AD，因此多靶点药物研究成为趋势。

胆碱能假说是AD发病假说中重要假说。胆碱能系统在认知功能中起到重要作用，特别是在与大脑学习记忆相关的区域内，如海马和皮质区。“胆碱能假说”认为，认知功能的丧失与海马和皮质区的胆碱能神经系统功能的下降有关。在AD患者脑内大量胆碱能神经元出现损伤，致使释放到突触间隙的乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)水平下降，进而影响脑内神经信号的传导，导致认知和记忆功能障碍。通过抑制乙酰胆碱酯酶，可以减少ACh的水解，增加突触间隙中ACh的水平，进而对抗胆碱能神经元损伤和丢失引起的ACh水平下降，增加信号传导能力，从而改善AD患者的认知和记忆功能。目前上市的治疗AD的药物大多数都是根据这一假说开发出来的乙酰胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitors，AChEIs)。

他克林(Tacrine，TA)是1993年被FDA批准的第一个用于临床治疗AD的AChEI。然而，由于该药临床上引起患者体内转氨酶水平升高，很多患者不能耐受，因此TA使用很快受到限制，并于1998年被撤回并退出市场。但是，较强的抑制AChE活性，分子量低(M.W.： 198，低于其它被批准的AChE抑制剂)，潜在抑制Aβ毒性以及合成简单的特点，使得TA再次成为研究的热点。因此，怎样对TA进行结构改造或修饰以降低其肝毒性被研究。