[发明专利]一种手性噻嗪类化合物的不对称合成方法

说明书

本发明涉及一种手性噻嗪类化合物的不对称合成方法。该方法以含环戊二烯骨架的手性布朗斯特酸为催化剂，以邻氨基苯磺酰胺和醛为反应物，经过缩合、不对称加成反应得到手性噻嗪类化合物。该方法在合成手性噻嗪类利尿药物方面具有重要的应用前景。

技术领域

本发明属于不对称合成领域，具体涉及一种手性噻嗪类化合物的不对称合成方法。

背景技术

噻嗪类化合物是常用的中效利尿药物，该类药物主要作用为利尿与降压作用。Guidotti 研究组通过手性拆分的方法得到手性噻嗪类化合物，动物实验研究结果表明右旋对映异构体的活性高于左旋对映异构体(J.Pharm.Sci.1995,84,937)。但目前市场上的噻嗪类利尿药物如环戊噻二嗪,贝美噻二嗪，氟苄噻二嗪等近20种均为外消旋体。研究手性噻嗪类化合物的不对称合成，为合成手性噻嗪类药物提供适用的方法具有重要意义。

关于手性噻嗪类化合物的不对称合成，到目前为止只有两例子报道：(1)以手性磷酸为催化剂，邻氨基苯磺酰胺与相应的醛为反应物，在室温下反应7天，得到手性噻嗪类化合物，对映选择性可以达到92％(J.Am.Chem.Soc.2008,112,6104)。但该方法使用邻位带较大位阻的手性磷酸(BINOL-PA)为催化剂(合成繁琐，成本高)，而且反应时间长，不具有应用价值。(2)本研究小组报道以手性噁唑配体与三氟甲磺酸钪的络合物为催化剂，以邻氨基苯磺酰胺和醛为反应物，经过缩合、不对称加成反应得到手性噻嗪类化合物，对映选择性可以达到92％(Tetrahedron,2016,72,1573)。

发明内容

本发明的目的在于提供一种手性噻嗪类化合物的不对称合成新方法。本发明所述的手性噻嗪类化合物，结构式如下：

所述的X¹、X²、X³、X⁴为氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、三氟甲基，酰胺基，C₁—C₆烷基、C₁—C₆卤代烷基、C₃—C₈环烷基、C₁—C₆烷基氧基、C₁—C₆烷基氨基、甲酸C₁—C₆烷基酯基中的任意一种。

R¹、R²、R³基团为氢、C₁～C₄₀内的脂肪基团或C₆～C₆₀内的芳香基团。

所述的C₁～C₄₀内的脂肪基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基或卤素取代的烷基基团；所述的C₆～C₆₀内的芳香基团包括苯基，各类取代的苯基，1-萘基，2-萘基，或烷氧基、磺酰基、磺酰胺基、羟基、硝基、氨基、氟、氯、溴、碘。

本发明还提供一种手性噻嗪类化合物的不对称的合成方法，该方法以含环戊二烯骨架的手性布朗斯特酸为催化剂，以邻氨基苯磺酰胺和醛为反应物，经过缩合、不对称加成得到手性噻嗪类化合物，具体反应方程式如下：

所述溶剂为硝基甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、异丙醇、水、乙酸乙酯、三氟甲苯、苯、甲醇、环己烷、正己烷的单一溶剂或者混合物。

所述的手性噻嗪类化合物的不对称合成方法，所述催化剂为含环戊二烯骨架手性布朗斯特酸为催化剂，其结构示例如下(不局限于下列的手性胺或手性醇)：