[发明专利]一种特地唑胺二铵盐及晶型与其制备方法

说明书

本发明提供一种磷酸特地唑胺二铵盐及新晶型与其制备方法，与现有专利所公开的盐相比，磷酸特地唑胺二铵盐具有良好的稳定性，制备工艺较简便，具有提纯效果更好优势，磷酸特地唑胺二铵盐化合物，结构如下所示：另外所述磷酸特地唑胺二铵盐晶型I，使用Cu‑Ka辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射在10.1±0.2°，11.4±0.2°，16.7±0.2°,17.6±0.2°,20.1±0.2°,23.7±0.2°,26.7±0.2°,29.8±0.2°处有特征峰；所述晶型II在13.7±0.2°，14.4±0.2°，14.8±0.2°，15.2±0.2°，17.4±0.2°，18.9±0.2°，20.1±0.2°，22.1±0.2°，24.4±0.2°，25.6±0.2°处有特征峰；所述晶型III在14.9±0.2°，25.3±0.2°处有特征峰。

技术领域

本发明涉及一种特地唑胺二铵盐制备方法与新晶型，属于医药化学领域

背景技术

2014年06月一种新的恶唑烷酮类抗菌素Sivextro(tedizolid phosphate，磷酸特地唑胺)获得美国FDA批准，用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株、甲氧西林敏感菌株)和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)。该类药物具有全新的抗菌机制，对革兰阳性球菌，特别是多重耐药的革兰阳性球菌，具有较强的抗菌活性，与其他药物不存在交叉耐药现象。该药是由韩国Dong-A、Cubist pharmaceuticals及Bayer等公司合作开发，2015年03月在欧洲获批。和国内目前同类药利奈唑胺相比，其在肠胃道和血小板减少不良反应明显减少，耐药性的发生率液更低。磷酸特地唑胺结构式如下式1所示：

由于特地唑胺磷酸酯在大部分有机溶剂中溶解性较差，直接导致纯化效果不理想，但是特地唑胺磷酸盐其水溶性非常好，能溶解在水或水与有机溶剂混合溶剂中，是一种非常重要的药用盐或制备特地唑胺磷酸酯关键中间体化合物。东亚制药株式会社首次在中国公开的关于特地唑胺磷酸二钠盐专利CN1894242A中得到二钠盐方法复杂，且用到甲醇钠等强碱，得到的二钠盐杂质多。专利CN104530128A用到了三苯甲基钠等复杂强碱，且用到溶剂种类较多，操作复杂给大规模生产带来不便。

专利CN102439006A报道，具体地，已鉴定的盐大多数难以制备成晶型，或者不稳定，比如以纯化的或干燥的形式时。例如，关于单钠盐，没有检测到稳定的水合物形式。另外，所述材料中含有以重量计超过10％的水，因此吸湿性很强，所以不适用于所需的用途。形成了二钠盐结晶水合物，但其不稳定，且含有以重量计19.6％的水，但是，所述二钠盐是很容易溶解的，将所述水合物干燥生成了非晶态样品。非晶态样品的含水量为以重量计约6.2％。对于二钾盐，没有分离到结晶固体材料。半钙盐能制备成晶体，然而该晶体具有不合适的吸湿性。半镁盐结晶材料可以形成，且似乎包含盐的多种水合物，然而，多种多晶型物的存在致使其不适合用于制剂中。在一个实验中，镁盐的熔点为152.8℃，表明在这种情况下该材料比游离酸更不稳定。

发明内容

本发明提供一种磷酸特地唑胺二铵盐及新晶型与其制备方法，与现有专利所公开的盐相比，磷酸特地唑胺二铵盐具有良好的稳定性，制备工艺较简便可靠，具有提纯效果更好优势。磷酸特地唑胺二铵盐结构式如下式2所示: