[发明专利]一种使用计算机模拟金属配合物与DNA相互作用的方法

说明书

技术领域

本发明涉及计算机模拟生化反应过程技术领域，具体涉及一种使用计算机模拟金属配合物与DNA相互作用的方法。

背景技术

许多抗癌药物通常把DNA作为重要的靶向目标，通过与DNA相互作用从而影响癌细胞的一系列生理活动，比如DNA的转录复制和蛋白质的合成等。抗癌药物依然对靶向DNA缺乏高效性和特异性，探究抗癌药物与DNA的相互作用是极其重要的。实验上通过UV-vis紫外可见光谱、圆二色光谱、熔点测定、黏度测定以及溶胶电泳等方法可以研究金属配合物与DNA的相互作用，但是不能得出具体的结合构象和解释作用机理。由于实验研究具有一定的局限性，因此通过分子对接模拟对金属配合物与DNA的相互作用进行研究，将在计算机辅助药物设计方面发挥巨大作用。

分子对接模拟就是配体分子识别受体分子活性结合的部位，根据能量互补性、几何互补性以及化学环境互补原理来评估配体分子与受体分子的相互作用效果，并且搜索配体分子与受体分子之间的最好结合构象。目前很多分子对接软件都需要在大型计算机服务器上运行，并且配体的分子结构不容易获得。因此基于以上情况，采用结合Gaussian软件和Autodock对接软件在普通计算机上对金属配合物与DNA的相互作用进行模拟计算。首先对金属配合物在Gaussian软件中进行结构优化，可以得到配体的准确结构，然后在AutoDock软件(包括AutoDock子程序和AutoGrid子程序)中使用更加优良的拉马克遗传算法对金属配合物与DNA进行分子模拟对接，可以提高准确度，最后将对接结果进行排列分析。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种使用计算机模拟金属配合物与DNA相互作用的方法。本发明致力于采用Gaussian软件和Autodock对接软件在普通计算机上进行金属配合物与DNA相互作用的模拟。首先对金属配合物在Gaussian软件中进行结构优化，作为配体分子；然后在AutoDock软件中进行金属配合物与DNA的分子对接。

本发明通过如下技术方案实现。

一种使用计算机模拟金属配合物与DNA相互作用的方法，包括如下步骤：

(1)金属配合物的结构优化：在Gaussian软件中，使用DFT方法的B3LYP泛函并采用混合基组，对绘制的金属配合物结构进行几何构型优化，获得金属配合物的准确结构；

DFT方法对金属配合物的几何结构优化可得到较好的结果，其中B3LYP泛函优化的几何结构比较合理；

(2)配体构象的搜索区域的构建：在AutoDock软件中，以DNA作为受体分子，以环绕受体的活性结合位点构成格点盒子作为配体构象的搜索区域，并用不同类型的原子为探针进行扫描和计算格点能量以计算探针原子和受体之间的相互作用能；

(3)分子对接：结构优化后的金属配合物作为配体分子，运用AutoDock软件中的AutoGrid子程序为格点式搜索方法，在配体构象的搜索区域查找活性结合位点，使受体与配体的分子对接；最后对金属配合物与DNA在AutoDock子程序中进行多次对接计算并且搜索最佳结合位置，将最终得到的对接结果进行分析。

进一步地，步骤(1)中，金属配合物在基态下最稳定，进行结构优化的金属配合物为处于基态的金属配合物。

进一步地，步骤(1)中，所述混合基组中，对包括氢、碳、氮和氧在内的轻原子使用6-31G**基组，对重金属原子使用LanL2DZ基组。

进一步地，步骤(1)中，结构优化后的金属配合物保存为PDB格式文件。

进一步地，步骤(2)中，所述DNA的晶体结构来源于蛋白质数据库，且模拟过程中的DNA的结构删除结晶水和离子，获得的DNA晶体结构不包含氢原子的坐标数据，添加所有的氢原子。

进一步地，步骤(2)中，所述配体构象的搜索区域包含整个DNA分子结构，确保金属配合物均可与DNA的任何部分相互结合。

进一步地，步骤(2)中，所述配体构象的搜索区域中，格点的间隔为默认值0.0375nm。

进一步地，步骤(2)中，所述不同类型的原子包括C、H和O三种原子

进一步地，步骤(2)中，所述计算格点能量，主要是由AutoDock软件中的AutoGrid子程序计算出。

进一步地，步骤(3)中，所述对接的计算方法为AutoDock软件中的拉马克遗传算法。

进一步地，步骤(3)中，所述对接过程在默认温度298.15K下进行。

与现有技术相比，本发明具有以下优点和有益效果：