[发明专利]一种2,5,6‑三甲氧基‑3‑吡啶甲酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及到2,5,6-三甲氧基-3-吡啶甲酸（CAS：1364917-20-3）的合成。

背景技术

2,5,6-三甲氧基-3-吡啶甲酸作为精细化工原料，医药中间体得到广泛应用。但是迄今为止关于其合成方法未见公开报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种2,5,6-三甲氧基-3-吡啶甲酸的合成方法， 主要解决现在未见其有效合成方法的技术问题。

本发明的技术方案为：一种2,5,6-三甲氧基-3-吡啶甲酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，2-氯-3-羟基吡啶在N,N-二甲基甲酰胺中和甲醇钠反应后加入碘甲烷，得到化合物1，产物无需提纯，直接用于下一步反应；第二步，化合物1 和甲醇钠反应，搅拌过夜，得到化合物2； 第三步， 室温下，化合物2在乙酸钠的乙酸溶液中和溴反应，得到化合物3；第四步， 化合物3和甲醇钠在N,N-二甲基甲酰胺中反应，2-位溴被甲氧基选择性取代，得到化合物4；第五步，在低温下化合物4和正丁基锂在四氢呋喃中反应，然后加入固体二氧化碳，室温反应，经盐酸酸化，得到目标化合物5，在乙醇中重结晶纯化。

合成线路如下：

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上述反应中，步骤1中2-氯-3-羟基吡啶、N,N-二甲基甲酰胺冰浴下加入甲醇钠，2-氯-3-羟基吡啶在N,N-二甲基甲酰胺中和甲醇钠反应时间为10-30分钟，优选反应时间为20分钟；步骤2反应温度为50-70℃，优选反应温度为60℃；步骤4反应温度为80-100℃，优选反应温度为90℃；步骤5所述低温为-70～-90℃，优选反应温度为-78℃；反应液用1 N盐酸酸化。

本发明的有益效果是：所用试剂便宜，反应条件简单，目标产物和中间体无需色谱柱纯化；在乙醇中重结晶即可得到高纯度的目标产物。

具体的实施方式

实施例1：

步骤1：

向三口烧瓶中加入2-氯-3-羟基吡啶 （5.0 g, 39.0 mmol）， N,N-二甲基甲酰胺 （60 mL）；在冰浴中加入甲醇钠 （2.30 g, 43 .0 mmol）。 反应液室温搅拌20分钟。在冰浴中加入碘甲烷（8.20 g, 58.0 mmol），室温搅拌40分钟。加入水（120 mL），乙酸乙酯萃取 （100 mL x 3）;有机相合并，用水 （100 mL x 2）和饱和食盐水 （100 mL）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。 滤液旋干得到黄色液体，化合物1 （5.58 g, 39.0 mmol, 100 %），直接用于下一步反应；

步骤2：

向三口烧瓶中加入化合物1 （5.58 g, 39.0 mmol）， N,N-二甲基甲酰胺 （60 mL）和甲醇钠 （6.20 g, 115.0 mmol）；反应液在60℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，加入水（120 mL），乙酸乙酯萃取 （80 mL x 3）;有机相合并，用水 （100 mL x 2）和饱和食盐水 （100 mL）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。 滤液旋干得到黄色液体，化合物2 （4.0 g, 28.9 mmol, 74 %）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 3.87 (s, 3 H), 4.05 (s, 3 H), 6.84 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 7.71 (m, 1 H) ppm；

步骤3：

向三口烧瓶中加入化合物2 （20.0 g, 140.0 mmol），乙酸钠（35.5 g, 430.0 mmol）和乙酸（250 mL）；加入液溴（19.0 mL, 370.0 mmol），室温搅拌2小时。反应液倒入碎冰（250 g），用质量百分浓度25%氢氧化钠溶液中和至pH等于9；乙酸乙酯萃取 （200 mL x 3）;有机相合并，用质量百分浓度10%亚硫酸钠溶液 （150 mL）和饱和食盐水 （150 mL）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。 滤液旋干得到白色固体，化合物3 （25.7 g, 86.5 mmol, 62 %）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 3.87 (d, J = 0.8 Hz, 3 H), 4.00 (d, J = 1.2 Hz, 3 H), 7.21 (d, J= 0.8 Hz, 1 H) ppm；

步骤4：