[发明专利]一种回收利用一锅法制备D‑(+)‑2‑氯丙酰氯的蒸馏残液的方法

说明书

技术领域

本发明涉及中间体合成技术领域，具体为一种回收利用一锅法制备D-(+)-2-氯丙酰氯的蒸馏残液的方法，该方法可以利用一锅法的蒸馏残液生产D-(+)-2-氯丙酰氯，可提高一锅法收率。

背景技术

丙谷二肽作为L-谷氨酰胺的载体，在水中的溶解度是谷氨酰胺的20倍，而且比较稳定，能够为人体稳定提供L-谷氨酰胺。D-(+)-2-氯丙酰氯是合成丙谷二肽的中间体，合成方法主要有3种：(1)中国专利CN103408416A利用L-乳酸甲酯为起始原料，吡啶为催化剂，氯化亚砜为氯化试剂，水解、萃取后再用氯化亚砜为酰氯化试剂，通过3步反应合成得到D-(+)-2-氯丙酰氯。(2)中国专利CN101284772A公开了另外一种采用氟化钙为催化剂代替吡啶的合成方法，与方法(1)类似，改进了氯化时所用催化剂，以乳酸乙酯为起始原料，也是通过3步反应合成D-(+)-2-氯丙酰氯。(3)中国专利CN 101633614 B报道的以L-乳酸为起始原料和氯化亚砜在催化剂的作用下，一锅法得到了D-(+)-2-氯丙酰氯。

这3种方法中以第(3)种一锅法的工艺最为简单。其具体过程为：向反应釜中加入氯化亚砜，冰盐浴降温；滴加L-乳酸，同时滴加催化剂；L-乳酸与氯化亚砜的重量比为1:3.2-3.4，L-乳酸与催化剂的重量比为1:0.05-0.08；滴加完毕，冰盐浴条件下搅拌反应3-6小时；升温至40-60℃，继续搅拌反应2-4小时。反应完毕冷却后进行减压精馏，收集旋光为-4°--5°之间的馏分，即得D-(+)-2-氯丙酰氯。但是该方法由于起始原料为L-乳酸，非常容易自聚合生成聚乳酸，而且在氯化反应中也容易聚合生成氯代聚乳酸，另外还有部分没有酰氯化完全的D-(+)-2-氯代丙酸，导致大量L-乳酸并没有有效利用得到D-(+)-2-氯丙酰氯，实验证明，该路线收率只有50-55%左右，工业化生产成本高。具体地，在精馏后，蒸馏釜会残留大量蒸馏残液，主要是聚乳酸、氯代聚乳酸和D-(+)-2-氯代丙酸等的混合物。

发明内容

本发明利用乳酸为起始原料一锅法制备D-(+)-2-氯丙酰氯的蒸馏残液，经过碱液水解、酸化、氯化亚砜酰氯化反应、蒸馏得到产品纯度为98%以上的D-(+)-2-氯丙酰氯，使以乳酸为原料的一锅煮法制备D-(+)-2-氯丙酰氯的收率提高了25-30%，极大的降低了生产成本、减轻后处理蒸馏残液的压力，使一锅法工业化生产D-(+)-2-氯丙酰氯成为可能。所述方案如下：

本发明提供了一种回收利用一锅法制备D-(+)-2-氯丙酰氯的蒸馏残液的方法，该方法包括：

(1)水解酸化：在一锅法制备D-(+)-2-氯丙酰氯的蒸馏残液中加入碱性水溶液进行水解，控制温度为-20-20℃，控制pH为7-13，水解完成后，加酸进行酸化，控制pH为1-3，酸化完成后，加入有机溶剂进行萃取，取有机层并加入干燥剂进行干燥，过滤，滤液浓缩（50℃以下）得到酰氯化原料。其中，蒸馏残液主要是聚乳酸、氯代聚乳酸和未反应完全的D-(+)-2-氯代丙酸的混合物，水解可以使未完全反应的原料和一锅法反应过程中聚合的乳酸、氯代聚乳酸等分解成单体乳酸和D-(+)-2-氯代丙酸，然后通过酸化游离、萃取、干燥浓缩，得到主要含能用于后续反应的L-乳酸和D-(+)-2-氯代丙酸的混合溶液。

(2)酰氯化：步骤(1)得到的酰氯化原料在催化剂的作用下与氯化亚砜于40-60℃进行酰氯化反应，反应完成后蒸馏得到D-(+)-2-氯丙酰氯，氯化亚砜与酰氯化原料的质量比为1-5:1。该步骤与一锅法类似。

其中，在步骤(1)中，碱性水溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸钠等。优选为氢氧化钠溶液。

其中，在步骤(1)中，干燥剂选自硫酸钠或硫酸镁等常规干燥剂，可以避免水对后续酰氯化反应的干扰。

其中，在步骤(1)中，有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或甲基叔丁基醚等。

优选地，在步骤(1)中，水解控制pH为9-11。

优选地，在步骤(1)中，酸化控制pH为2左右。

具体地，在步骤(2)中，蒸馏过程为：在70℃以下进行减压蒸馏，再精馏得到旋光度为-4°—-5°的D-(+)-2-氯丙酰氯产品。

步骤(2)中，催化剂的种类和用量与一锅法类似（有机碱），选自DMF、吡啶或甲基吡啶等。

进一步地，本发明提供的方法具体包括：