[发明专利]抗焦虑氘代化合物及其医药用途

说明书

本发明提供由结构式I所代表的化合物：式I中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14分别独立地为H或氘(D)；同时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中必须至少有一个为D。所述的任一化合物，或其药物组合物，在制备治疗焦虑症的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及具有抗焦虑作用的4-丁基-α-沉香呋喃的氘代衍生物，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述衍生物及其药物组合物用于制备抗焦虑药物的用途。

背景技术

焦虑症是一种具有持久性焦虑、恐惧、紧张情绪和植物神经活动障碍的精神失调疾病。目前临床治疗药物以苯二氮卓类药物及丁螺环酮为主。现有药物起效慢、副作用大，限制了其临床应用。因此，需要开发新的疗效更好、毒副作用低的抗焦虑药物。

4-丁基-α-沉香呋喃(4-butyl-α-agarofuran，BAF)是通过对沉香有效成分进行结构改造发现的，具有显著抗焦虑活性。但是其口服生物利用度低；而且对肝脏细胞色素P450代谢酶CYP1A2和CYP2E1具有显著的诱导作用，从而带来药物相互作用的风险(En Li，etal.Effect of buagafuran on liver microsomal cytochrome P450 in rats。J AsianNatural Products Research.2010；12：371-381。)

发明内容

本发明提供由结构式I所代表的化合物：

式I中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14分别独立地为H或氘(D)；同时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中必须至少有一个为D。

本发明提供的由结构式I所代表的化合物，选自如下结构：

本发明还提供含有式I所代表的化合物作为活性成分、以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。

本发明还提供含有式I所代表的化合物及其药物组合物，在制备治疗焦虑症的药物中的用途。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。

参考实施例1 4-丁基-α-沉香呋喃(BAF)的制备

参考实施例1.1 中间体i的制备

在100ml 4.6M的硫酸中加入20克(+)-二氢香芹酮，室温搅拌12h；然后先用20ml正己烷萃取，再将水层用二氯甲烷提取(50ml x 2)；合并二氯甲烷提取液，用水洗至中性，用无水硫酸钠干燥。滤去固体，将滤液减压蒸去溶剂，用硅胶柱层析分离，用石油醚∶乙酸乙酯(8∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得i18g。

参考实施例1.2 中间体ii的制备

在50ml 95％的乙醇中加入2.3g氢氧化钾；搅拌下加入17g i于50ml异丙醚的溶液。搅拌，冷却至-10℃，在1.5小时内滴加入8.4g甲基乙烯基酮。加完后继续搅拌30分钟；冰浴下向反应液中滴加6M盐酸至pH中性；滤取沉淀，用异丙醚洗涤，减压蒸干，得到8.2g ii。

参考实施例1.3 中间体iii的制备