[发明专利]一种活性氧响应性高分子载体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种活性氧响应性高分子载体及其制备方法，其制备方法包括以下步骤：将4‑(羟甲基)苯基硼酸频哪醇酯与有机碱、对硝基氯甲酸苯酯混合，搅拌反应后制得NBC；将含氨基的水溶性高分子溶于水中，加入有机溶剂，为溶液A；将NBC溶于有机溶剂得到溶液B，在溶液B中加入碱、溶液A；搅拌反应，再调节反应体系pH值至6.5‑7.0，得到改性高分子粗品；将粗品经纯化，冻干，得到活性氧响应性高分子载体纯品。本发明的活性氧响应性高分子载体制备方法简单，得到的芳基硼酸修饰高分子载体易于化学偶联含邻二酚结构的多酚类活性物质，改善其水溶性和稳定性，并可实现其氧化响应性释放，在抗炎、抗肿瘤治疗等领域具有重要应用前景。

技术领域

本发明属于医用高分子材料领域，特别涉及一种活性氧响应性高分子载体及其制备方法。

背景技术

炎症、纤维化、肿瘤及老化等疾病往往伴有氧化应激，表现为局部活性氧物质(ROS)，主要包括OH·、H₂O₂等的浓度上调。具有活性氧响应性的智能高分子载体系统有望用于携带治疗或显像物质，实现针对疾病病灶的定位控制释放，因而受到广泛关注。发展中的氧化响应性载体主要有聚丙硫醚(PPS)、酮缩硫醇聚合物、含硒高分子及含芳基硼酸或硼酸酯高分子等。但现有的氧化响应体系制备及综合性能还有待优化提升，尚不能满足实际的应用需要。

槲皮素等含邻二酚结构的多酚类化合物具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎等多种生物活性，但大多存在水溶性不佳，稳定性较差等不足，且缺乏体内靶向性。虽然可通过制备水溶性衍生物及物理包裹等制剂技术在一定程度上有所改进，但效果并不十分理想。

制备含芳基硼酸的水溶性高分子作为载体，一方面硼酸易于与含邻二酚结构的多酚偶联形成多酚硼酸酯高分子前药，另一方面形成的芳基硼酸酯具有氧化响应性，可在体内氧化应激环境中分解释放多酚，实现抗氧化、抗肿瘤活性物质的定位靶向释放，在抗炎、抗肿瘤治疗等领域具有重要的应用前景。

发明内容

为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种活性氧响应性高分子载体的制备方法，是在含氨基的水溶性高分子上引入具有氧化响应性的芳基硼酸基团。

本发明的另一目的在于提供由上述方法制得的活性氧响应性高分子载体。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种活性氧响应性高分子载体的制备方法，包括以下步骤：

(1)将4-(羟甲基)苯基硼酸频哪醇酯溶于有机溶剂，依次加入有机碱、对硝基氯甲酸苯酯，4-(羟甲基)苯基硼酸频哪醇酯与对硝基氯甲酸苯酯的摩尔比为1.0:1.1，搅拌反应后制得4-硝基苯基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苄基酯(NBC)；

该步骤发生如下反应：

(2)将含氨基的水溶性高分子(Polymer-NH₂)溶于水中，加入有机溶剂，搅拌形成油水混合相(油相与水相的体积比为1:5)，为溶液A；将NBC溶于有机溶剂得到溶液B，依次在溶液B中加入有机碱或无机碱、溶液A，含氨基的水溶性高分子(Polymer-NH₂)与NBC的摩尔比为1.0:(0.2-10.0)，搅拌反应，再调节反应体系pH值至6.5-7.0，得到改性高分子粗品；

该步骤发生如下反应：

(3)将得到的改性高分子粗品经纯化，冻干，得到活性氧响应性高分子载体纯品。

步骤(1)和(2)所述的有机溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或1,4二氧六环；