[发明专利]基于RNN的基因调控网络构建与动态差异性分析方法

说明书

一种基于RNN的基因调控网络构建与动态差异性分析方法，包括以下步骤：第一步、基于deepRNN的基因动态调控网络构建；第二步、基于亚型内动态调控网络的时序变化演化分析；第三步、基于亚型间动态调控网络的网络差异演化分析，不同亚型网络的演化分析包括动力学分析、差异性分析和扰动分析。本发明提供一种精确性较好的基于RNN的基因调控网络构建与动态差异性分析方法。

技术领域

本发明涉及一种基于RNN的基因调控网络构建与动态差异性分析方法。

背景技术

基因调控网络的建模与演化分析能够很好的挖掘基因表达数据中的深层信息，是当前生物信息学研究的重要领域和关键问题。二十世纪90年代以来，随着基因芯片技术的发展和二代测序技术的兴起，基因调控网络建模的研究取得了巨大进展。

基因调控网络建模主要根据基因表达数据推理网络中的调控关系，并表示为拓扑结构，属于依靠数据挖掘进行的逆向工程研究。构建基因调控网络首先需要确定网络模型，然后根据模型选择合适的建模算法。经典的网络模型包括布尔网络、关联网络、微分方程、贝叶斯网络。

(a)布尔网络。布尔网络对基因状态做了相应简化，用布尔函数代替了微分和导数描述基因间的相互关系。该模型的缺点在于不精确性，仅仅通过使用固定的逻辑规则刻画和反映基因间相互作用，并不能准确描述真实的基因调控网络拓扑结构，而且对基因数据进行离散化时不可避免的会造成很多重要的表达信息丢失。Kauffman等人最先提出了布尔网络的分析框架模型，随后Akusu等人对布尔网络在推理过程中的最少样本数进行证明。Liang等人设计了REVEAL算法，在原有的离散化模型上尽可能少的减少信息损失。此外，Lyla等人提出了一种新的概率布尔网络(PBN)，这是对传统布尔网络的拓展，同时量化基因间作用关系和灵敏度从而解决模型选择过程中的不确定性，提高了模型的精确性。

(b)关联网络。关联网络的建模主要通过基因表达数据间的关联度实现。通常使用互信息、皮尔森相关系数等测度计算基因间的相似度，若基因对间的相似度高于某一阈值，则该基因对在网络中直接连通。Butte等人首先利用互信息计算所有基因对之间的关联度，然后设置互信息阈值。后来发现，若基因对间具有相同或相近的调控机制，则两个基因的关联度较高，尤其是同一转录因子的靶基因或同一条生物通路上的基因。Margolin等人提出ARCANE方法，通过信息论构建关联网络，该方法的优点是模型的建立简单易操作，但是构建的网络存在很多假阳性的边。为降低所构建网络结构的假阳性率，得到接近真实拓扑的调控网络，一般在计算基因对间的关联度时隔绝其它基因的影响。

(c)贝叶斯网络。贝叶斯网络(BN)通过局部概率的乘积来近似描述整体网络结构的复杂概率分布，属于概率图模型，将节点之间的连边表示为节点间存在的概率依赖关系。动态贝叶斯网络(DBN)是对静态贝叶斯网络模型的扩展，通过引入时间因素形成动态变化网络，更加真实地表示随机系统的动态性。基因调控网络本质上是一个复杂而连续的动态网络系统，所以在具体建模的时候，往往对DBN进行简化从而降低计算复杂度。DBN克服了静态BN有向无环的不足，更好地刻画了基因调控网络的动态特性，提高了模型的预测精度。Norbert为了能够从基因扰动型实验数据中学习动态贝叶斯网络，利用离散化方法来对基因表达数据进行预处理，结合基因调控的负反馈与时延因素提出新的数据整合模型，利用并行算法加速构建基因调控网络。

随着2006年Hinton教授在《科学》上的一篇文章，深度学习拉开帷幕，并在各个领域表现不俗。同时，学术界和行业都强调了深度学习的洞察力在生物信息学中的应用，例如基于深度学习的蛋白质结构预测、基因调控码学习、基因表达预测、癌症分类预测、复杂疾病分类、多平台癌症数据综合分析等。