[发明专利]一种获得达肝素钠的降解方法

说明书

本发明公开了一种获得达肝素钠的降解方法，属于达肝素钠生产领域，其包括以下步骤：用水将肝素钠溶解后用盐酸调节pH成酸性，加入亚硝酸钠进行降解反应；然后调节降解反应液的pH至碱性，加入硼氢化钠进行反应，再使用盐酸调节pH，超滤；稀释后使用盐酸调节pH成酸性进行二次降解反应，反应后调节降解反应液的pH至碱性，然后加入硼氢化钠进行反应；过滤后使用盐酸调节pH，再使用紫外灯照射溶液并加入乙醇进行沉淀；将得到的沉淀物上柱层析，得到的洗脱液使用乙醇沉淀；湿固体脱水，干燥，得到达肝素钠成品。发明能有效利用降解过程调节自身分子量分布，减少分子量修饰步骤的损失，提高收率。

技术领域

本发明涉及一种获得达肝素钠的降解方法，能有效获得符合药典要求的达肝素钠成品，并使收率显著提高，属于达肝素钠的生产技术领域。

背景技术

肝素钠是临床上使用最多、最广泛的抗凝剂，在生物体内与蛋白的复合物形式出现。

但是肝素钠分子量较大，抗凝血效价高，在临床使用中有诸多缺点，如大出血，剂量不易控制，抗栓效果差等等。将肝素钠降解成达肝素钠等低分子肝素钠以后，伴随着分子量降低，同时也降低了抗凝血效价，提高了抗栓性能，使得达肝素钠这一类的低分子肝素钠获得了更优良的用药效果以及安全性能，所以达肝素钠是肝素产业的发展方向之一。

达肝素钠的生产难点在于：肝素钠被降解以后，无法直接形成符合药典要求的目标产品，降解物与目标产物分子量分布差异很大，必须要再经过较为苛刻的分子量修饰手段，去除掉大量不需要的分子量片段，才能获得目标产物，于此同时也影响了收率。目前国内普遍的生产方法为一次降解以后，再使用树脂吸附、柱层析、或者超滤等形式对降解物进行分子量修饰，以便获得满足药典要求的分子量分布。

表一

	分子量	﹤3000	3000~8000	﹥8000
肝素钠	16000~18000	——	——	接近100%
使用1.4%（m/m）亚硝酸钠降解	7493	14.3%	49.6%	36%
使用1.8%（m/m）亚硝酸钠降解	5500	25%	53%	22%
药典规定	5600-6400	﹤13%	——	15~25%
合理的产品	6050	11.5%	66.5%	22%