[发明专利]α‑倒捻子素在制备用于治疗自身免疫疾病的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及α-倒捻子素的新用途，尤其涉及α-倒捻子素在制备用于治疗自身免疫疾病的药物中的应用。

背景技术

约5％人口患有自身免疫疾病，大约70多种人类疾病都和自免疫失调有关(Goodnow et al.,2005)。目前自身免疫疾病的治疗主要依赖于一些非选择性的免疫抑制剂，其疗效有限且副作用大，临床中还没有非常特效的治疗自身免疫疾病的药物。因此，临床上急需开发一种新型的高疗效且低副作用的自免疫药物。

最新研究表明一种新的T细胞亚群Th17细胞和人类自身免疫疾病和相关动物模型的发生密切相关(Kikly et al.,2006)。在风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、系统性红斑狼疮、特征性皮炎、炎症性肠炎等自身免疫疾病中，Th17细胞的特征细胞因子IL17A表达上调，而抑制IL17A表达和Th17细胞分化可以减轻自身免疫疾病的发生或临床严重程度(Bowman et al.,2006；Kikly et al.,2006)。现有研究表明Th17细胞的分化形成受到转录因子RORγt的控制，而在RORγt基因敲除的小鼠中，Th17细胞的分化能力下降，数量减少，同时诱导发生的小鼠EAE自身免疫疾病概率和临床打分指标均有显著的降低(Ivanov et al.,2006)。这意味着RORγt的功能抑制剂可以作为开发Th17介导的自身免疫疾病治疗药物的定向靶标。

RORγt是类固醇类核受体家族成员，蛋白分子中包括一个保守的DNA结合域和有12个螺旋构成的配体结合域，而配体结合域是结合配体、核定位和二聚体形成的重要区域。类固醇类受体共激活分子SRCs能够通过结合配体结构域的AF2区域来解聚转录抑制复合物，招募转录激活分子，启动相关基因转录(Glass and Rosenfeld,2000)。目前，RORγt的天然配体还没有找到，但最近两个研究发现人工合成分子地高辛及其衍生物(Huh et al.,20011；Fujita-Sato et al.,2011)和SR1001(Solt et al.,2011)能够特异性地结合到RORγt的配体结构域，抑制RORγt的功能并降低Th17细胞的分化能力，减弱小鼠自身免疫疾病EAE的临床症状。然而，地高辛及其衍生物具有很强的毒性(Paula et al.,2005)；SR1001分子尽管在体外能够有效抑制Th17细胞的分化，但在体内实验中高浓度给药下(40mg/kg)，也只能略微减轻EAE的临床症状。此外，SR1001能够同其他的RORs作用，选择性较差(Solt et al.,2011)。这些研究一方面表明抑制RORγt的功能来治疗自身免疫疾病是一个可行的方案，但目前还没有找到一个理想的靶标药物。因此寻找高效低毒且具有较强特异性的RORγt功能抑制剂将是开发Th17介导的自身免疫疾病药物的一个重要方向。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术存在的不足，而提供α-倒捻子素在制备用于治疗自身免疫疾病的药物中的应用。为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：α-倒捻子素在制备用于治疗自身免疫疾病的药物中的应用，所述α-倒捻子素的结构式为：

作为上述技术方案的改进，所述自身免疫疾病为Th17细胞介导的自身免疫疾病。

作为上述技术方案的改进，所述自身免疫疾病包括牛皮癣、多发性硬发症、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、特征性皮炎、哮喘和炎症性肠道病。

另外，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包括α-倒捻子素和药学上可接受的载体，所述α-倒捻子素的结构式为：

在上述技术方案中，“药学上可接受的载体”包括任何和所有生理上相容的溶剂、分散介质、包衣料、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延缓剂等。药学上可接受的载体的实例包括水、盐水、磷酸缓冲盐水、右旋糖酐、甘油、乙醇等中的一个或多个以及它们的组合。在很多情况下，优选的是将等渗剂例如糖、多元醇或氯化钠包括在组合物中。药学上可接受的载体还可包含少量的能提高抗体或抗体部分的货架期或有效性的辅助物质，如湿润剂或乳化剂、防腐剂或缓冲液。

作为上述技术方案的改进，所述药物组合物的剂型是注射液或冻干制剂。