[发明专利]辛二酸单酰苯胺基团氧桥双庚烯磺酰胺类化合物、其合成方法、应用和抗乳腺癌药物组合物

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有辛二酸单酰苯胺基团的氧桥双庚烯磺酰胺类化合物、其合成方法、应用和抗乳腺癌药物组合物。以3‑(4‑羟基苯基)‑4‑辛二酸单酰苯胺基‑呋喃和乙烯磺酰胺衍生物为原料，无需溶剂和无催化剂，在90℃反应3小时一步制备得到含有辛二酸单酰苯胺基团的氧桥双庚烯磺酰胺类化合物，这种氧桥双庚烯磺酰胺类化合物与现有的抗乳腺癌药物他莫昔芬的作用方式有不同之处，此类化合物是作用于雌激素受体和组蛋白去乙酰化酶双重靶点的抗乳腺癌化合物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有辛二酸单酰苯胺基团的氧桥双庚烯磺酰胺类化合物、其合成方法、应用和抗乳腺癌药物组合物。

背景技术

选择性雌激素调节剂(SERMs)类的小分子配体作用于雌激素配体与雌激素受体相互结合的过程，主要是通过与内源性的雌二醇竞争性的同雌激素受体结合而阻断雌二醇介导的雌激素信号传导通路。在临床上，SERMs诸如他莫昔芬在治疗荷尔蒙依赖型(ER⁺)乳腺癌的病人取得了较好的疗效。但是长期使用常常会产生耐药，且一旦发生耐药，SERMs类药物因其弱拟雌激素样作用的存在，不但不能产生抑瘤效应，反而会促进肿瘤的生长。因此，雌激素拮抗剂的耐药性问题是目前乳腺癌内分泌疗法存在的一个严重不足。所以寻找安全有效的新药或新的治疗途径，尤其是新的治疗靶点已成为临床亟待解决的重大课题。为了能够治疗荷尔蒙依赖型(ER⁺)乳腺癌，急切需要一种具有双重疗效的药物，即能够下调ER蛋白质水平，同时能阻止ER活动的雌激素受体下调剂。

近年来，人们发现一类新型的具有很强拮抗性能和耐药性雌激素受体阳性(ER⁺)乳腺癌细胞抑制活性的化合物，这类化合物能显著下调雌激素受体尤其是ERα)的水平和活性，称为选择性雌激素受体下调剂(Selective estrogen receptor downregulators,SERDs)。这类化合物能够克服获得性内分泌耐药乳腺癌的发生，如ICI 182,780(氟维司群，Fulvestrant，化合物A，式1)，是目前FDA批准的唯一SERDs，它能够抑制他莫昔芬耐药性雌激素受体阳性(ER⁺)乳腺癌细胞的生长，目前用于治疗转移性乳腺癌。然而，ICI 182,780的临床结果相当令人失望，主要原因是该药物的口服生物利用度非常差以及与受体的亲和力相对较差，对ER两种亚型的选择性不高，大大影响了疗效。于是，继续深入研究SERDs的作用机制，开发出新型的SERDs将是新的研究方向。

目前为数不多的SERDs均是由一个疏水性母核和一条决定化合物SERDs特性的羧基侧链构成。相应蛋白质的晶体结构研究显示，SERDs是通过侧链与配体结合域的氨基酸D351之间的相互作用(电荷之间的斥力)来阻断螺旋12的正确定位，使得螺旋链12中疏水性残基的侧链不再埋在疏水核中，而暴露到蛋白外部。因此，使螺旋链12不再稳定，进而加速受体蛋白的降解来发挥作用的。尽管目前所报道的SERDs具有较高的受体亲和力或较强的受体选择性，但是这些化合物的生物口服利用度都较低，并在高浓度时能够降低报告基因的转录活性，同时均显示一定的细胞毒性。因此，寻找新型的，特别是生物利用度更好、活性更高、副作用小的SERD仍将是目前面临的一大挑战，开展更精细的SERD设计合成及构效关系研究，以增强它们的结合亲和度是目前亟待解决的主要问题之一。

最近我们课题组报道了一类含有磺酰胺基的OBHS衍生物(OBHSA，化合物B，式1)，其中数个化合物在细胞转录活性中表现出与临床药物氟维司群具有类似的活性，但内生增值活性明显低于羟基他莫西芬和母体化合物OBHS，为纯粹的拮抗剂，且对ERβ没有任何激活活性。