[发明专利]一种3‑氨基‑3,3’‑二取代氧化吲哚衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种3-氨基-3,3’-二取代氧化吲哚衍生物的制备方法。

背景技术

3-氨基-3,3'-二取代氧化吲哚是构成天然生物碱与药物活性分子的重要结构单元，含此类杂环骨架的化合物往往具有良好的生理活性和潜在的药用价值。因此，发展简单的合成方法学实现3-氨基-3,3'-二取代氧化吲哚类化合物的高效合成对于先导药物的发现具有重要意义。

文献调研显示，目前已经发展了很多用于合成3-氨基-3,3'-二取代氧化吲哚类化合物的方法，主要包括基于靛红亚胺的亲核加成反应，3-单取代氧化吲哚的胺化反应以及3-单取代氨基氧化吲哚参与的反应等。其中，有机小分子催化的亲核试剂对靛红亚胺的Mannich加成反应是一种简单、有效的用于合成3-氨基-3,3'-二取代氧化吲哚类化合物的方法。然而，对于有机小分子催化的β-羰基酸与N-Boc靛红亚胺的脱羧Mannich反应，用于合成3-氨基-3,3'-二取代氧化吲哚衍生物的研究还未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以有机小分子催化β-羰基酸和N-叔丁氧羰基靛红亚胺的脱羧Mannich反应，高产率合成系列3-氨基-3,3'-二取代氧化吲哚衍生物的方法。

本发明的技术方案是，一种3-氨基-3,3’-二取代氧化吲哚衍生物的制备方法，3-氨基-3,3’-二取代氧化吲哚衍生物的结构通式为，

式中：R¹各自独立地选自4-Cl、5-Me、5-OMe、5-F、5-Cl、5-Br、7-F或7-Cl；

X各自独立地选自O、S、N-H、N-Me、N-Et、N-Ph或N-Bn；

R各自独立地选自甲基、苯基、各种取代的苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或2-噻吩基。

包括如下步骤制备：包括如下步骤制备：将有机碱、N-叔丁氧羰基靛红亚胺和β-羰基酸依次加入到有机溶剂中，反应完毕后经柱层析或者重结晶处理得到3-氨基-3,3'-二取代氧化吲哚衍生物，合成路线如下所示：

本发明的工作原理及有益效果：本发明采用有机碱作为催化剂，通过β-羰基酸和N-叔丁氧羰基靛红亚胺的脱羧Mannich反应，制备3-氨基-3,3'-二取代氧化吲哚衍生物，不仅是对靛红亚胺参与反应的重要补充，而且具有反应条件温和，无副产物产生，产率73％～99％，操作同时还具有操作简单、易于纯化等优点。

优选的，所述的有机碱为三乙胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或二异丙基乙基胺中的一种，或者选自如下化合物中的一种：

优选的，所述有机溶剂为甲苯、氯苯、氟苯、三氟甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈。在这些反应溶剂中，得到的产物的收率较高。

优选的，反应温度为-10℃～50℃，反应时间为5～24h。温度不同，反应的活性不同，所需时间长短也不一样，在该温度和时间下，反应的收率最高可达99％。

进一步优选的，反应完毕后采用柱层析分离方法处理。在生成的产物中，部分不是固体，通过柱层析分离纯化，更为实用。

附图说明

图1为本发明手性化合物3a的¹H NMR谱图；

图2为本发明手性化合物3a的¹³C NMR谱图；

图3为本发明手性化合物3b的¹H NMR谱图；

图4为本发明手性化合物3b的¹³C NMR谱图；

图5为本发明手性化合物3c的¹H NMR谱图；

图6为本发明手性化合物3c的¹³C NMR谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的解释说明，但具体实施例并不对本发明作任何限定。除非特别说明，实施例中所涉及的试剂、方法均为本领域常用的试剂和方法。

下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：

本发明一种3-氨基-3,3’-二取代氧化吲哚衍生物的制备方法，合成3a～n的化合物，结构式如下：

制备方法的具体步骤如下：

合成代表性化合物3a的操作步骤：

实施例1：