[发明专利]一种替西罗莫司的制备方法在审
| 申请号： | 201710359700.3 | 申请日： | 2017-05-20 |
| 公开（公告）号： | CN108948045A | 公开（公告）日： | 2018-12-07 |
| 发明（设计）人： | 张贵民;白文钦;黄传青;孙秀玲 | 申请（专利权）人： | 鲁南制药集团股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D498/18 | 分类号： | C07D498/18 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 276005 *** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 西罗莫司 滴加 制备 溶剂 偶联 溶解 三氯苯甲酰氯 制备方法工艺 保护化合物 无机酸溶液 二氧六环 反应收率 碱性溶液 碱性条件 雷帕霉素 常温下 副产物 三甲基 脱保护 羧酸 | ||
1.一种替西罗莫司的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：
步骤1：在氮气保护下，在碱性条件下，2，2，5-三甲基-1，3-二氧六环-5-羧酸溶解在溶剂中，常温下搅拌滴加2，4，6-三氯苯甲酰氯的溶液，反应完成后，降温，加入雷帕霉素双保护的化合物，然后滴加碱性溶液，待反应完成后，后处理，得到偶联中间体化合物；
步骤2：将偶联中间体化合物溶解于溶剂中，降温，滴加无机酸溶液，待反应完成后，后处理，得到替西罗莫司；
反应路线为：
2.一种如权利要求1所述的替西罗莫司的制备方法，其特征在于：步骤1中，碱性条件是由三乙胺、吡啶、2、6-二甲基吡啶、DIPEA和DMAP中的一种或几种提供的，优选三乙胺；2，2，5-三甲基-1，3-二氧六环-5-羧酸与三乙胺的投料摩尔比为1：1.3～1.8，优选1：1.5。
3.一种如权利要求1所述的替西罗莫司的制备方法，其特征在于：步骤1中，2，2，5-三甲基-1，3-二氧六环-5-羧酸与2，4，6-三氯苯甲酰氯的投料摩尔比为1：1～1.2，优选1：1.1。
4.一种如权利要求1所述的替西罗莫司的制备方法，其特征在于：步骤1中，溶剂为二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或两种，优选二氯甲烷。
5.一种如权利要求1所述的替西罗莫司的制备方法，其特征在于：步骤1中，碱性溶液是由三乙胺、吡啶、2、6-二甲基吡啶、DIPEA和DMAP中的一种或几种溶解于二氯甲烷或三氯甲烷或二者的混合溶剂中形成，优选DMAP溶解于二氯甲烷混合形成；2，2，5-三甲基-1，3-二氧六环-5-羧酸与DMAP的投料摩尔比为1：1.3～1.8，优选1：1.5。
6.一种如权利要求1所述的替西罗莫司的制备方法，其特征在于：步骤1中，雷帕霉素双保护化合物与2，2，5-三甲基-1，3-二氧六环-5-羧酸的投料摩尔比为1：2.2～3，优选1：2.5。
7.一种如权利要求1所述的替西罗莫司的制备方法，其特征在于：步骤1中，偶联反应温度为-30～-20℃。
8.一种如权利要求1所述的替西罗莫司的制备方法，其特征在于：步骤2中，溶解偶联中间体的溶剂为丙酮、丁酮、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或几种，优选四氢呋喃。
9.一种如权利要求1所述的替西罗莫司的制备方法，其特征在于：步骤2中，无机酸为硫酸、盐酸、硝酸和磷酸中的一种或几种，优选硫酸，偶联中间体与硫酸投料摩尔比为1：5～7，优选1：6。
10.一种如权利要求1所述的替西罗莫司的制备方法，其特征在于：步骤2中，反应温度为0～10℃，优选0～5℃。
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