[发明专利]一种细胞内构筑温度响应性聚集体的材料及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种细胞内构筑温度响应性聚集体的材料及其制备方法和应用，所述细胞内构筑温度响应性聚集体的材料包括响应性多肽和穿膜肽组成的多肽序列以及温敏聚合物，所述多肽序列的响应性多肽连接在温敏聚合物上。本发明的细胞内构筑温度响应性聚集体的材料通过穿膜肽辅助进胞，进入细胞后对胞内特定刺激信号做出响应，移除亲水性的多肽，改变材料的相转化温度到生理温度37℃以下，最终导致材料的塌缩聚集，形成纳米聚集体。该策略可以实现材料在细胞内的长时间滞留，对于活细胞成像或高滞留率的药物递送，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于高分子材料技术领域，涉及一种细胞内构筑温度响应性聚集体的材料及其制备方法和应用。

背景技术

纳米材料的生物利用率在生物应用材料的应用中扮演着重要角色。为了提高纳米材料的生物功能，开发了各种策略来提高纳米材料在目标位置的积累和滞留，例如，高通透性和滞留(EPR)效应，主动靶向机制，长效血液循环等等。基于以上概念，人们致力于设计并合成物理化学性能易于控制的纳米材料，例如，尺寸、形态、电荷、表面化学、有效负载量和稳定性。然而，精确制备大体积的纳米材料仍然是一个巨大的挑战。

除了发展可控制备纳米材料的新策略，也开发了一种在活体水平探索功能材料的新策略。这种策略的主要思想是在特殊生理或病理环境下通过小分子的自组装来构筑有特殊功能的纳米结构。

由于温度响应性聚合物的温度诱导的线-球转换特性，温度响应性聚合物在药物/蛋白递送系统，免疫佐剂，人工抗体，造影剂等发面有极大应用。为了在生物体应用温度响应性聚合物，温度的改变并不总是在生理条件范围内。因此，迫切需要开发更智能，更温和的生物相容性的触发而不是温度的改变。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种细胞内构筑温度响应性聚集体的材料及其制备方法和应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

一方面，本发明提供一种细胞内构筑温度响应性聚集体的材料，所述材料包括响应性多肽和穿膜肽组成的多肽序列以及温敏聚合物，所述多肽序列的响应性多肽连接在温敏聚合物上。

本发明的材料可以通过穿膜肽辅助材料进胞，进入细胞后对胞内特定刺激信号做出响应，移除亲水性的多肽(即响应性多肽部分)，改变材料的相转化温度到生理温度37℃以下，最终导致材料的塌缩聚集，形成纳米聚集体。

传统的方法是将大的纳米颗粒递送到需要的位置(如肿瘤)，但是这种方法会导致材料在肝肾富集产生毒性。本发明的细胞内构筑温度响应性聚集体的材料是亲水性较强的材料，其通过舒展的状态以水溶液的形式进入活体，改善生物分布，在需要的位置(如肿瘤)在某种条件触发下原位聚集或组装，可以提高材料的利用度，同时因为不会导致肝肾毒性，并且可以改善药物或荧光分子的生物分布，增加其在作用部位的滞留时间，增加利用度，降低给药次数等。

优选地，所述温敏聚合物为聚N-异丙基丙烯酰胺、聚N,N-二乙基丙烯酰胺、聚N-羟甲基丙基甲基丙烯酰胺、聚N-2,2-二甲基1,3-二氧戊环甲基丙烯酰胺、聚N-2-甲氧基1,3-二氧乙环甲基丙烯酰胺、聚N-2-乙氧基1,3-二氧乙环甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯、聚N-乙烯基异丁酰胺、聚甲基乙烯基醚、聚N-乙烯基己内酰胺或聚2-乙基恶唑啉中的任意一种或至少两种的组合，优选聚N-异丙基丙烯酰胺。

优选地，所述温敏聚合物的合成方法为活性/可控自由基聚合，优选RAFT聚合(可逆加成-断裂链转移聚合)。