[发明专利]治疗再生障碍性贫血的方法和药物组合物

说明书

本发明涉及生物医药领域，特别涉及治疗再生障碍性贫血的方法和药物组合物。具体而言，本发明涉及通过给有需要的对象施用S1PR1信号抑制剂来治疗再生障碍性贫血。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及治疗再生障碍性贫血的方法和药物组合物。具体而言，本发明涉及通过给有需要的对象施用1-磷酸-鞘氨醇受体1信号抑制剂来治疗再生障碍性贫血。

背景技术

再生障碍性贫血是由多种病因引起的以全血细胞减少为主要临床表现的造血功能衰竭综合征。我国与东南亚属于再生障碍性贫血高发地区，年发病率为欧美地区的2-3倍。根据中性粒细胞数量(0.5×10⁹/L)、血小板数(20×10⁹/L)及病情发病急缓，分为重型再生障碍性贫血(SAA)和非重型再生障碍性贫血，其中重型再生障碍性贫血患者中性粒细胞小于0.2×10⁹/L为极重型再生障碍性贫血(VSAA)。SAA尤其是VSAA预后差，不及时采取有效治疗措施，患者可能因感染、出血而危及生命。

再生障碍性贫血主要治疗措施包括异基因造血干细胞移植、联合免疫抑制治疗和支持治疗。其中HLA全相合同胞间异基因造血干细胞移植为治疗SAA的首选治疗方法。抗胸腺/淋巴细胞球蛋白(ATG/ALG)联合环孢素(CsA)的免疫抑制治疗(IST)是不适于异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的SAA患者的首选治疗方案，可使60％-80％的患者完全或部分恢复自身造血。在中国，由于同胞供者的缺乏，近年IST作为SAA的一线治疗方案已越来越多地应用于临床。

ATG治疗达到完全缓解(CR)时间相对较慢，50％患儿在ATG治疗12个月达到CR，90％患儿在24个月才能达到CR。在IST未取得治疗反应之前，需要继续输注血制品或者注射G-CSF。此外，ATG属于异种血清，可发生多种不良反应，包括即刻及迟发型变态反应。因此，本领域仍然需要用于治疗再生障碍性贫血的新型治疗药物。

发明简述

本发明人令人惊奇地发现，1-磷酸-鞘氨醇(S1P)受体1(S1PR1)是再生障碍性贫血的治疗新靶点，通过抑制S1PR1信号(signaling)可以治疗再生障碍性贫血。

因此，在第一方面，本发明还提供一种治疗对象中再生障碍性贫血的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的S1PR1信号抑制剂。

在一些实施方式中，所述S1PR1信号抑制剂是小分子S1PR1信号抑制剂、抗S1PR1抗体、反义RNA、siRNA和基因组编辑系统。

在一些实施方式中，所述S1PR1信号抑制剂是S1PR1功能性拮抗剂。

在一些实施方式中，所述S1PR1信号抑制剂是S1PR1竞争性拮抗剂。

在一些实施方式中，所述S1PR1功能性拮抗剂选自表1和表2的化合物或其药学可接受的盐，优选选自FTY720、RPC1063、MT-1303、BAF-312、ACT-128800、KRP-203，或其药学可接受的盐。

在一些实施方式中，所述S1PR1竞争性拮抗剂所述S1PR1竞争性拮抗剂选自NIBR-0213、Ex26、TASP0251078，或其药学可接受的盐。

在一些实施方式中，所述再生障碍性贫血是获得性再生障碍性贫血。

在一些实施方式中，所述S1PR1信号抑制剂通过静脉内、肌肉内、腹腔内、脑脊髓内、皮下、关节内、滑膜腔内、鞘内、口服、局部或吸入途径施用。

在第二方面，本发明提供了S1PR1信号抑制剂在制备用于治疗再生障碍性贫血的药物中的用途。

在一些实施方式中，所述S1PR1信号抑制剂是小分子S1PR1信号抑制剂、抗S1PR1抗体、反义RNA、RNAi、小RNA、miRNA和基因组编辑系统。