[发明专利]一种葡萄糖响应性艾塞那肽微针贴片及其制备方法

说明书

本发明提供一种艾塞那肽长效微针贴片，它包含亲水凝胶骨架，骨架上同时载有相互独立的仿生矿化的艾塞那肽制剂和仿生矿化的葡萄糖氧化酶制剂，所述仿生矿化的艾塞那肽制剂是基于在酸性条件下可自然降解的仿生矿物所构建的矿化颗粒，而所述仿生矿化的葡萄糖氧化酶制剂是基于在酸性条件下不会降解的仿生矿物所构建的矿化颗粒；所述骨架中艾塞那肽与葡萄糖氧化酶的质量比为0‑3:0‑5；且骨架中艾塞那肽和葡萄糖氧化酶的含量均不为0。本发明所述的艾塞那肽长效微针贴片简单、安全，具有葡萄糖响应性，实现了艾塞那肽的长效智能释放，可以有效应用于Ⅱ型糖尿病的治疗。本发明还提供制备艾塞那肽长效微针贴片的方法。

技术领域

本发明涉及生物医药技术、药物控制释放技术领域，具体地说是一种新型葡萄糖响应性艾塞那肽微针贴片及其制备方法。

背景技术

毒蜥外泌肽(exendin-4)是由美国西南部的钝尾毒蜥(Gila monster，Helodermasuspectum)唾液腺产生的一种与天然胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)类似的多肽物质。艾塞那肽(exenatide)是人工合成的毒蜥外泌肽，其由39个氨基酸组成，序列如下：

His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂。

由于与哺乳动物的GLP-1具有53％的序列同源性，艾塞那肽对于GLP-1受体能表现出高度亲和性，同时由于序列的不同，其能有效规避体内的二肽基肽酶IV(dipetidylpeptidase IV(DPP IV))降解，表现出较高的稳定性。

艾塞那肽已知的药理作用主要包括：(1)促进胰腺β细胞葡萄糖响应性，刺激其在血糖较高时增加胰岛素分泌，在血糖正常时减少胰岛素分泌；(2)抑制不正常的胰高血糖素分泌，如在Ⅱ型糖尿病患者高血糖环境中抑制胰高血糖素分泌；(3)减慢胃的排空速率；(4)降低食欲；(5)增加Ⅱ型糖尿病患者对于胰岛素的敏感性等。这些作用表明艾塞那肽在糖尿病治疗(尤其是Ⅱ型糖尿病)中具有巨大潜力。因此，艾塞那肽注射剂于2005年4月获得美国食品与药品管理局批准上市用于治疗Ⅱ型糖尿病，商品名为Byetta。然而，其体内循环时间过短，半衰期为60-90分钟，所以其给药方式为一天两次皮下注射(早饭与晚饭前60分钟)。高给药频率降低了患者的顺应性，影响疗效，增加成本。因此，发展一种方便的、葡萄糖响应的、反馈调节的递送系统用于艾塞那肽的可控释放具有很高的应用前景。

目前，葡萄糖响应性的递药系统主要包含有两种模块：葡萄糖响应模块和药物释放模块。其中葡萄糖响应模块主要由一类能够将不同浓度的葡萄糖信号转化为特定的生物化学信号的物质组成，比如葡萄糖氧化酶(glucose oxidase,GOx)常常被用来氧化葡萄糖分子，诱导一种低pH值、高双氧水含量、低氧的微环境，刺激药物释放模块的结构改变或降解以释放出所担载的药物。需要指出的是，目前的葡萄糖响应性递药系统将葡萄糖响应模块和药物释放模块结合到同一制剂中，其缺点为：两种组分同时释放，不能提供长效的葡萄糖响应的药物控释。此外，目前的葡萄糖响应系统多为直接皮下注射，容易给病人带来痛苦，同时容易引发免疫与炎症反应，不利于病人的顺应性与疗效。

发明内容

为了克服现有艾塞那肽循环时间短、注射频率高等缺点，本发明的目的在于提供一种简单、安全、葡萄糖响应性的艾塞那肽微针贴片，以实现艾塞那肽的长效智能释放，使其能够有效应用于Ⅱ型糖尿病的治疗。

此外，本发明还提供一种艾塞那肽长效微针贴片的制备方法。

本发明的技术方案如下：