[发明专利]3R-吲哚甲基-6R-酸性氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用

说明书

本发明公开了下式的(3R,6R)‑3‑(AA‑氨基正己酰基氨基正丁基)‑6‑(吲哚‑3‑甲基)‑哌嗪‑2,5‑二酮(式中AA为L‑Asp残基和L‑Glu残基)。公开了它们的制备方法、公开了它们的抗肿瘤活性，以及公开了它们的抗肿瘤转移活性，因而本发明公开了它们在制备抗肿瘤药物和抗肿瘤转移药物中的应用。

技术领域

本发明涉及(3R,6R)-3-(AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮。涉及它们的制备方法、涉及它们的抗肿瘤活性，以及涉及它们的抗肿瘤转移活性，因而本发明涉及它们在制备抗肿瘤药物，抗肿瘤转移药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

肿瘤严重威胁人类的健康。除了自身对肿瘤患者的预后恶劣之外，肿瘤并发的转移进一步恶化患者的预后。例如，超过90％以上肿瘤患者都是死于转移。由于现有抗肿瘤药物没有抗肿瘤转移作用，所以肿瘤化疗的临床疗效不理想。发明抗肿瘤转移的药物是临床的迫切需求。此前，发明人曾公开S,S-,R,R-,R,S-和S,R-四种构型的的二酮哌嗪在0.5μM浓度可抑制HCCLM3(高转移人肝癌细胞)迁移和侵袭。后来发明人又公开R,R-构型的二酮哌嗪在5μmol/kg剂量下可抑制C57BL/6小鼠的肿瘤向肺转移。可是最低有效剂量为5μmol/kg。为了降低最低有效剂量，发明人对R,R-构型的二酮哌嗪的丁氨基展开了各种修饰。经过3年探索，发现用酸性侧链氨基酸(L-Asp和L-Glu)酰化的氨基己酸酰化R,R-构型的二酮哌嗪的丁氨基不仅可使抗肿瘤转移的最低有效剂量降至0.5μmol/kg，而且可使抗肿瘤的最低有效剂量降至0.5μmol/kg。因为药物的毒副作用都可以随剂量降低而消失，所以有效剂量降低10倍表明了这种结构修饰有突出的技术效果。根据这些发现，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下式的(3R,6R)-3-(AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(式中AA为L-Asp残基和L-Glu残基)。

本发明的第二个内容是提供(3R,6R)-3-(AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(式中AA为L-Asp残基和L-Glu残基)的合成方法，该方法包括：

(1)D-Boc-Lys(Cbz)与D-Trp-OBzl缩合得D-Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；

(2)D-Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；

(3)D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在含5％碳酸氢钠水溶液的饱和乙酸乙酯中环合生成(3R,6R)-3-(苄氧羰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(1)；

(4)化合物1氢解脱苄氧羰基得到(3R,6R)-3-(氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(2)；

(5)氨基正己酸甲酯与Boc-AA[AA为L-Asp(OMe)残基和L-Glu(OMe)残基]缩合得Boc-AA-氨基正己酸甲酯(3a,b)[AA为L-Asp(OMe)残基和L-Glu(OMe)残基]；

(6)化合物3a,b脱甲酯得到Boc-AA(OMe)-氨基正己酸(4a,b)(AA为L-Asp残基和L-Glu残基)；

(7)化合物2与化合物4a,b缩合得(3R,6R)-3-(Boc-AA(OMe)-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(5a,b)(AA为L-Asp残基和L-Glu残基)；

(8)化合物5a,b脱甲酯得到(3R,6R)-3-(Boc-AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(6a,b)(AA为L-Asp残基和L-Glu残基)；