[发明专利]盐酸伊伐布雷定新晶型、制备方法及含有其的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工领域，尤其涉及一种盐酸伊伐布雷定新晶型、制备方法及含有其的组合物。

背景技术

盐酸伊伐布雷定(Ivabradine hydrochloride)化学名为3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲氨基]丙基]-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂-2-酮盐酸盐,是法国施维雅公司研发的第一个选择性和特异性的心脏起搏电流抑制剂,该产品于2005年8月获欧洲医药评审局(EMEA)批准在欧洲27个国家上市,用于治疗伴有正常窦性心律、对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛。如下式I：

专利文献EP0534859提出了伊伐布雷定及其药学上可接受的酸形成的加成盐，更尤其是盐酸盐的制备和治疗用途。但早期的美国专利文献US5296482及欧洲专利文献EP0534859公开了用乙腈结晶的方法，但对晶型没有详细的描述。该方法制备的产品为不完全晶体，稳定性差，采用的乙腈溶剂毒性较大，不适宜药用。

另外，专利文献CN200510051779，使用N-甲基吡咯烷酮和甲苯结晶得到的α晶型，晶体的粉末衍射图谱在2θ为4.1，7.7，8.1，10.4，16.5，17.4，20.2，21.9，25.7，26.5左右有特征峰，其中N-甲基吡咯烷酮、甲苯为高毒性溶剂，难以除去。ICH指导原则中对其残留限度分别为530ppm、890ppm，工艺操作难度大，药品安全隐患大。

专利文献CN200610058076和CN200610058074分别描述了用水、或异丙醇加水结晶分别得到β-晶型(四水合物)，晶体的粉末衍射图谱在2θ为9.2，16.9，18.4，18.8，19.7，21.3，21.6，22.6，23.0，25.3左右有特征峰，再脱水得βd-晶型，晶体的粉末衍射图谱在2θ为9.2，12.5，13.6，16.0，17.3，19.6，20.4，22.3，25.0左右有特征峰。

专利文献CN200610058078和CN200610058077分别描述了用2-乙氧基乙醇、或2-乙氧基乙醇与水、或乙醇与水结晶得到γ-晶型(一水合物)，晶体的粉末衍射图谱在2θ为4.2，12.5，13.4，17.0，21.5，13.4，17.0，21.1，24.2，24.5，26.4，28.0左右有特征峰，再脱水得γd-晶型，晶体的粉末衍射图谱在2θ为4.3，12.5，13.4，15.8，16.9，18.9，20.9，24.1，24.4，26.2左右有特征峰。

专利文献CN200610132229和CN200610132230分别描述了用乙腈、或乙腈和水得到δ-结晶(含2.8％的水)，晶体的粉末衍射图谱在2θ为4.1，10.9，14.7，15.3，16.3，16.8，17.9，19.2，21.7，22.2，23.1，24.8，25.2，25.6，26.7，27.6左右有特征峰，再脱水得δd-结晶，晶体的粉末衍射图谱在2θ为8.6，14.6，15.3，17.2，18.1，21.4，22.1，22.5，23.9，26.2，26.9，27.6左右有特征峰。

专利文献CN200710044290分别了描述了用70℃丁酮或乙酸乙酯或N-甲基吡咯烷酮/乙酸乙酯加热蒸煮，再降温析晶得到稳定型，晶体的粉末衍射图谱在2θ为4.0、7.7、8.0、10.3、11.8、12.0、13.1、13.7、15.2、16.1、17.3、18.1、19.3、20.5、21.0、22.2、23.2、24.9、25.7。

专利文献CN201110455521描述了用水和丙酮、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种或多种、加热、析晶得到II晶型，晶体的粉末衍射图谱在2θ为8.1、8.7、9.9、11.2、12.2、12.8、14.5、15.6、16.3、17.2、18.1、18.7、18.9、19.2、19.5、19.9、21.1、22.5、23.9、24.2、24.3、25.2、25.6、25.8。

专利文献CN201310001800描述了用乙醇/乙酸乙酯加热溶解后室温析晶，得到新晶型C，晶体的粉末衍射图谱在2θ为7.9、8.3、9.4、10.7、12.1、14.1、16.7、17.6、18.5、20.4、21.6、22.2、26.0、26.7。