[发明专利]作为mTOR抑制剂的吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮类化合物的制备及用途

说明书

作为mTOR抑制剂的吡嗪并[2,3‑c]喹啉‑2（1H）‑酮类化合物的制备及用途。本发明涉及一种制备取代的吡嗪并[2,3‑c]喹啉‑2（1H）‑酮类化合物(式I)或其药学上可接受成盐的方法，所述化合物适用于治疗增生性疾病(例如良性赘生物、癌症、发炎性疾病、自体免疫疾病、糖尿病性视网膜病)和代谢疾病。提供抑制mTORC1、mTORC2和PI3K相关蛋白中的一者或一者以上的新颖小分子。

技术领域

本发明涉及新的吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮及其药物组合物、特别是作为mTORC1和mTORC2抑制剂的吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮及其药物组合物。本发明还涉及这些化合物和组合物在治疗过度增殖性紊乱（例如良性赘生物、癌症、发炎性疾病、自体免疫疾病、糖尿病性视网膜病）和代谢疾病的方法与用途。

背景技术

mTOR是高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶。它属于磷酸肌醇3-激酶相关激酶蛋白家族（phosphoinositide 3-kinase-related kinase family, PIKK），普遍表达在真核细胞中。根据蛋白质组成的不同mTOR可分为两大类，即mTOR复合体1 (mTORC1)和mTOR 复合体2(mTORC2)，它们具有不同的生物功能。mTOR的两个亚型在细胞调节中起着重要作用。mTORC1通过促进翻译，核糖体生物合成以及自噬来影响细胞增殖。具体地说，mTORC1调控了许多合成代谢途径。其中包括蛋白质合成，核糖体的生产，脂肪生成和核苷酸的合成等与细胞和组织生长密切关系的代谢合成过程。同时mTORC1通过抑制自身的激活，溶酶体的产生和能发生自噬的细胞器的生成从而抑制关键的分解代谢过程及自噬。由于mTORC2没有特异性抑制剂，目前对于mTORC2的调控机制并不是很清楚。

mTOR信号通路与细胞生长和代谢有着密切的关系。该信号通路的调节异常会导致人类疾病如癌症、糖尿病、肥胖、神经疾病和遗传疾病。近年来，大量关于mTOR相关研究表明其相关通路在肿瘤发生发展中扮演着重要角色。目前发现mTOR信号通路在大多数肿瘤如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、白血病等中都调节异常。mTOR的异常调节主要包括以下两种：首先是PI3K/Akt/mTOR通路的过度激活，从而导致细胞周期加速，细胞凋亡减少，并且促进肿瘤细胞的迁移。其次是PTEN功能的缺失导致PI3K的抑制作用解除,从而激活了其下游的Akt/mTOR，最终导致细胞的存活。mTOR通路受到全球相关的实验室以及制药公司重视，并被作为抗癌的重要靶点进行了大量的小分子抑制剂的开发。

总之，mTOR作为一种重要的信号转导分子，位于整个信号通路的中心位点，对整个信号通路功能与作用的表达起到至关重要的作用。人类多种疾病如癌症、糖尿病、阿尔茨海默等，都与mTOR信号通路失调有关系。mTOR的小分子抑制剂可提供有效的方法来治疗这些疾病。本发明是在已有发现的基础上，设计合成的靶向mTOR激酶的小分子抑制剂，该系列化合物具有治疗多种疾病的潜力。

发明内容

本发明的化合物是mTORC1和mTORC2抑制剂，可用于治疗受mTORC1和mTORC2 介导的疾病和紊乱，例如癌症、包括套细胞淋巴瘤、脂肉瘤、非小细胞肺癌、黑素瘤、鳞状细胞食管癌和乳癌等。本发明还涉及使用本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物来治疗与其有关的紊乱。

本发明涉及新的具有式(I)的吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮化合物及其盐、包括可药用盐：

其中：