[发明专利]曲尼斯特的新应用

说明书

本发明属于药物化学领域，本发明提供了曲尼斯特的新应用，尤其是曲尼斯特在制备治疗NLRP3炎症小体相关疾病的药物中的应用。实验表明曲尼斯特能通过特异性抑制NLRP3炎症小体的活化，减少IL‑1β和IL‑18的成熟分泌来阻断肥胖的发生发展，从而预防和治疗二型糖尿病。同时还能很好的治疗NLRP3炎症小体的激动剂尿酸盐结晶(MSU)堆积导致的腹膜炎和痛风，以及NLRP3突变所导致的Muckle Wells综合征。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及曲尼斯特的新应用，尤其是涉及曲尼斯特在制备预防或治疗NLRP3炎症小体相关疾病的药物中的应用。

背景技术

NLRP3是存在于胞内的模式识别受体NOD样受体(NLRs)家族中的重要一员，包含三个结构域，分别为LRR结构域，NATCH结构域和PYD结构域。在受到外源的病原相关分子模式(如细菌，真菌)或危险相关分子模式(如尿酸盐结晶，饱和脂肪酸)刺激时，NLRP3招募接头蛋白ASC(含有CARD的凋亡相关斑点样蛋白)和caspase-1前体形成一个多聚复合物，称之为NLRP3炎症小体。NLRP3炎症小体组装后，发生自剪切，形成具有剪切活化的caspase-1，进而诱导IL-1β和IL-18的成熟分泌，介导免疫应答及炎症反应，维持机体的免疫稳态。但是，当NLRP3炎症小体的活化失调时，与多种疾病的发生发展密切相关。比如说肠炎(Siegmund etal.,2001,Proc Natl AcadSci USA.)、肝炎(Negash et al.,2013,PLoSPathog)、硅肺(Dostert et al.,2008,Science)、紫外线所诱导的皮肤晒伤(Watanabe et al.,2007,JInvestig D ermatol.；Feldmeyer et al.,2007,CurrBiol)和接触性超敏反应(Watanabeet al.,2007,J InvestigDermatol；Sutterwala et al.,2006,Immunity)、脓毒血症(Maoet al.,2013,Cell Res)、肿瘤(Ghiringhelli et al.,2009,Nat Med；Allen et al.,2010,J Exp Med)、阿尔海默(Halle et al.,2008,Nat Immunol)、帕金森病(Yan et al,2015,Cell)、抑郁症(Zhang et al,Int J Neuropsychopharmacol，2015)、二型糖尿病(Zhou et al.,2010,Nat Immunol；Yan et al.,2013,Immunity)和动脉粥样硬化(Duewellet al.,2010,Nature)等。这表明NLRP3炎症小体是治疗这些疾病的潜在靶标。

目前临床治疗NLRP3炎症小体相关疾病的药物主要集中在靶标IL-1上，包括IL-1受体抗激动剂阿那白滞素(anakinra)、IL-1单克隆抗体康纳单抗(canakinumab)以及IL-1受体诱导剂利纳西普(rilonacept)(Dinarello et al.,2012,Nat Rev Drug Disco)。这些靶标IL-1的药物虽然对一些疾病有所疗效(Dinarello et al.,2013,SeminImmunol)，但是IL-1并不是NLRP3炎症小体活化后产生的唯一效应分子，也不是NLRP3炎症小体诱导相关疾病发生的唯一途径，因此，靶标IL-1的药物并不能有效治疗所有NLRP3炎症小体相关疾病。此外，IL-1不仅仅来源于NLRP3炎症小体，其他炎症小体(如NLRP1，NLRC4)的活化也能引起IL-1的成熟分泌。因此，与靶标IL-1及其受体的干预手段相比，靶向NLRP3炎症小体活化的干预手段则能从根本上抑制IL-1、IL-18、IL-33和HMGB1等介导的疾病，取得更好更特异的治疗效果，因此将NLRP3作为一个潜在靶标更有价值。靶向NLRP3炎症小体来治疗相关疾病也更有意义。