[发明专利]吡嗪类衍生物及其制法和药物组合物与用途

说明书

本发明公开了一类新的吡嗪类衍生物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I和II所示的吡嗪类衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与线粒体功能失常有关的疾病如代谢综合征、神经退行性疾病、衰老、缺血再灌注、癌症等疾病方面的用途。

技术领域

本发明涉及通式I和II所示的吡嗪类衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与线粒体功能失常有关的疾病如代谢综合征、神经退行性疾病、衰老、缺血再灌注、癌症等疾病治疗方面的用途。

背景技术

线粒体是人体细胞最重要的细胞器之一，其基质内含有三羧酸循环所需的全部酶类，内膜上具有呼吸链酶系及ATP酶复合体。线粒体是细胞内氧化磷酸化和形成ATP的主要场所，有细胞“动力工厂”之称。

研究认为，电子传递释放的能量形成跨线粒体内膜的质子梯度(H⁺梯度)，这种梯度驱动ATP的合成，解释了氧化与磷酸化的关联。首先，电子传递链各组分在线粒体内膜中的分布不对称。当高能电子沿呼吸链传递时，所释放的能量将H⁺从线粒体基质侧泵至膜间隙。由于线粒体内膜本身对H⁺不通透，致使线粒体内膜两侧的H⁺浓度差的形成，即电位差，从而推动H⁺穿过ATP合成酶返回基质，形成ATP并将电化学梯度蕴藏的能量转移至ATP中，即氧化与磷酸化的关联。

线粒体膜电位能够最直接地衡量线粒体的能量状态及其功能，与线粒体内钙离子摄取、ATP生成、代谢物及蛋白质转运和线粒体内活性氧生成相关。解偶联剂正是针对线粒体膜电位的一种氧化磷酸化抑制剂，它以质子化的形式将膜间隙中的H⁺带回线粒体并释放到基质中，从而消除了线粒体内膜两侧的H⁺浓度梯度，使ATP合成酶丧失质子驱动力，氧化可以发生，而磷酸化不能进行，因而无ATP生成。解偶联剂并不抑制呼吸链的电子传递，甚至还加速电子传递，促进糖、脂肪和蛋白质的消耗，并刺激线粒体耗氧，但不形成ATP，电子传递过程中释放的自由能以热量的形式散失。

随着线粒体解偶联剂研究的深入，以解偶联作用为靶标的多种疾病治疗药物的研究也被广泛开展，诸如代谢综合征、神经退行性疾病、衰老、缺血再灌注、癌症等疾病治疗药物的发现。在基础代谢速率的基础上继续增加线粒体的解偶联可能是很好的治疗肥胖的策略。增加线粒体的解偶联很可能是通过增加脂肪酸氧化和胞内能量消耗来增加肌肉中的胰岛素敏感性，使得胞内的甘油二脂含量降低。解偶联剂在一定的安全剂量下，可用于治疗肥胖相关的代谢综合征。

2型糖尿病往往与肥胖和血脂紊乱同行，故目前有学者称之为“糖脂病”。2型糖尿病主要的死亡原因源自心血管病，而后者往往并非高血糖的直接结果而是与胰岛素抵抗及其经常伴随的多种代谢紊乱有密切联系。基于线粒体解偶联开发具有新型作用机制的抗糖尿病药物是改善糖尿病治疗研究中的优先选择。

线粒体解偶联剂对神经退行性疾病同样有改善作用。线粒体呼吸功能的障碍是许多神经退行性疾病发病早期共识的病理现象，探索线粒体在疾病发生过程中的变化，对研究AD等神经退行性疾病的发病机理，甚至设计和开发创新药物都具有重要的指导意义。经研究证明，羊毛甾醇可以诱导线粒体温和解偶联，起到神经保护的作用。

解偶联蛋白UCP2的缺失与寿命相关。研究发现，UCP2缺失的小鼠较UCP2正常的小鼠寿命明显缩短。用低浓度的解偶联剂2，4-二硝基苯酚(DNP)(1mg/L于饮用水中)饲喂雌性Swiss小鼠，结果发现小鼠体重有明显降低，脑、肝脏和心脏组织耗氧速率增加，生物活性氧(ROS)生成减少，蛋白质和DNA氧化减少，血浆中葡萄糖、甘油三酯和胰岛素含量明显降低，小鼠寿命较对照组有明显延长。