[发明专利]2-叔丁基-4-甲氧基苯酚制备新方法及其新晶型

说明书

本发明涉及2‑叔丁基‑4‑甲氧基苯酚稳定晶型A晶型、2‑叔丁基‑4‑甲氧基苯酚制备新方法；以及2‑叔丁基‑4‑甲氧基苯酚及其稳定晶型A晶型在制备抗肿瘤药物或者免疫调节剂药物中的用途。所述稳定晶型A晶型，使用Cu‑Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X—射线衍射图谱，具有至少3个选自以下位置的吸收峰：6.27±0.10，6.94±0.10，12.27±0.10，13.36±0.10，14.01±0.10，14.79±0.10，15.31±0.10，17.05±0.10，18.30±0.10，19.00±0.10，20.47±0.10，20.98±0.10，22.37±0.10，23.68±0.10，24.55±0.10，25.37±0.10，30.83±0.10，33.12±0.10，40.50±0.10，42.81±0.10。

技术领域

本发明涉及2-叔丁基-4-甲氧基苯酚稳定晶型A晶型、2-叔丁基-4-甲氧基苯酚制备新方法；以及2-叔丁基-4-甲氧基苯酚及其稳定晶型A晶型在制备抗肿瘤药物或者免疫调节剂药物中的用途。

背景技术

最近研究表明2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(BHA)，Apocynin,TEMPO和NAC等抗氧剂可以通过抑制活性氧自由基ROS的产生，从而抑制单核细胞向M2巨噬细胞的分化，进而抑制K-ras^LA2模型小鼠肺癌的发生(Cell Research 2013,23:898-914.)但是，也有不少研究表明抗氧剂会加速肿瘤的生长，这与2-叔丁基-4-甲氧基苯酚的体内抗肿瘤活性不相符，因此，抑制ROS的产生是2-叔丁基-4-甲氧基苯酚抑制TAMs的M2极化一个因素，而不是全部，BHA抑制TAMs的M2极化，进而抑制肿瘤发生、发展还存在其他机制(Cancer Res.1986,46,165-168；Cancer Res.,1985，45:1-8.)。然而，与此相矛盾的是，在早期的研究中，有证据表明2-叔丁基-4-甲氧基苯酚具有致癌作用(Archives of Biochemistry and Biophysics 449(2006)171–177；Regulatory Toxicology and Pharmacology 47(2007)68–77；Food andChemical Toxicology 38(2000)1075±1084)。因此，需要进一步研究评估2-叔丁基-4-甲氧基苯酚的肿瘤治疗作用。

发明人首先验证了2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(BHA)抑制巨噬细胞M2极化的作用，并在肺癌、乳腺癌小鼠模型上证实了2-叔丁基-4-甲氧基苯酚的抗肿瘤增殖与转移作用(CN201610037849.5)；同时，通过药物代谢试验发现BHA在体内的半衰期很短只有30-60分钟，此外，我们进行毒理学实验，发现小鼠600mg/kg给药，仅见部分“宿醉”状的中枢作用，半小时后可以恢复，1100mg/kg半数小鼠致死，存活的小鼠在30-60分钟后，毒性反应症状消失；低剂量小鼠长期给药2年未见毒性作用；因此，结合文献2-叔丁基-4-甲氧基苯酚的代谢产物(具有DNA损伤作用，Food and Chemical Toxicology 1999，37:1027-1038)研究结果，可以推断2-叔丁基-4-甲氧基苯酚本身具有抗肿瘤作用，其代谢产物tert-butylhydroquinone(TBHQ)与DNA的作用可能是其副作用产生的原因。BHA具有开发成为药物的潜力。

然而，现有商业化的BHA产品均为2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(2-BHA)和3-叔丁基-4-甲氧基苯酚(3-BHA)的混合物，二者含量的比值约为9:1-50:1。发明人分别对比研究2-叔丁基-4-甲氧基苯酚和3-叔丁基-4-甲氧基苯酚的抗氧化活性和巨噬细胞极化调节活性，结果显示，2-叔丁基-4-甲氧基苯酚的抗氧化能力是3-叔丁基-4-甲氧基苯酚的2-3倍，巨噬细胞极化调节能力是3-叔丁基-4-甲氧基苯酚的5-100倍，因此，2-叔丁基-4-甲氧基苯酚作为药品开发还需要提高纯度。