[发明专利]基于空心普鲁士蓝的热刺激响应型药物释放纳米载体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于纳米材料技术领域，具体涉及一种热刺激响应型药物释放纳米载体及其制备方法。

背景技术

在癌症治疗中，化疗是临床治疗癌症的重要手段之一，而化疗药物由于其本身的细胞毒性，在杀灭癌细胞的同时，带给患者的副作用也是巨大的，而且往往是全身性的毒副作用。刺激响应释放是一种既能降低毒副作用，又能提高药物利用率的解决方法。随着药物纳米载体研究的不断推进，刺激响应型药物释放纳米载体逐渐成为研究者们关注的重点。刺激响应型药物释放纳米载体是利用一种或多种生物相容的材料合成的具有在特定的外源性或内源性刺激下进行如质子化、水解、超分子构象变化或物理相变等响应能力的纳米载体，通过其装载药物可以达到在病变部位定点释放的目的。外源性刺激包括热、光、磁场等，内源性刺激包括酶的浓度、pH值、氧化还原梯度等。

普鲁士蓝是一种生物相容性极好的材料，美国食品药品管理局(Food and Drug Administration)认证其为对人体无害物质，并在2003年批准其医用于铊中毒解毒剂。近年来的研究发现，普鲁士蓝同时还具有很强的近红外光吸收能力和较高的光热转换效率，是一个优秀的光热治疗剂。目前将普鲁士蓝纳米粒子用于刺激响应型纳米载体的研究少，其中具有代表性的是将普鲁士蓝纳米粒子与药物交联的明胶结合，利用内源性刺激——明胶水解酶作为刺激源，将与粒子结合的明胶水解，达到刺激响应型药物释放的目的。但因为明胶水解酶在正常组织细胞同样存在，药物的选择上也存在一定的限制性。

发明内容

本发明的目的是在于提供一种基于空心普鲁士蓝的热刺激响应型药物释放纳米载体，以期望可以使其具有外源性刺激响应型能力，避免对正常细胞的伤害，并同时适用于亲水和疏水药物。

本发明为解决技术问题，采取如下技术方案：

本发明基于空心普鲁士蓝的热刺激响应型药物释放纳米载体，其特点在于：所述纳米载体是以空心普鲁士蓝纳米粒子为外壳结构，在所述外壳结构的空心中填充有温敏性材料；所需负载的药物均匀混合于所述温敏性材料中，从而构成载药纳米载体；

利用所述温敏性材料的固-液相变现象，实现药物响应释放的方式为：在低于所述温敏性材料熔点的温度环境下，混合有药物的温敏性材料在所述空心普鲁士蓝纳米粒子中呈固态，药物不释放；当以外部刺激作用于纳米载体时，所述空心普鲁士蓝纳米粒子产生热量，使内部空心位置的温度达到所述温敏性材料熔点及以上时，混合有药物的温敏性材料在所述空心普鲁士蓝纳米粒子中呈液态，而从空心普鲁士蓝纳米粒子的介孔处溢出，实现药物释放。

优选的，所述温敏性材料为十四醇、石蜡、十五醇或十四酸。

所述外部刺激为光刺激、微波刺激、磁力刺激、超声刺激或体热引发的热刺激。其中体热引发的热刺激是指当人体温度升高到高于温敏性材料的熔点时，空心普鲁士蓝纳米粒子的温度同时升高，从而使内部空心位置的温度达到所述温敏性材料熔点及以上。

本发明的纳米载体同时适用于亲水性或疏水性药物，如阿霉素、喜树碱、长春花碱、紫杉醇、吉西他滨或卡培他滨等。

上述基于空心普鲁士蓝的热刺激响应型药物释放纳米载体的制备方法，包括如下步骤：

(1)首先通过水热法制备空心普鲁士蓝纳米粒子；

(2)将热敏性材料和药物溶解在挥发性有机溶剂中，获得混合溶液；将所述空心普鲁士蓝纳米粒子分散到相同有机溶剂中，获得纳米粒子重悬液；

(3)将所述混合溶液和所述纳米粒子重悬液混合后，搅拌，使部分溶有热敏性材料和药物的有机溶剂进入空心普鲁士蓝纳米粒子的空心中；然后升温至所述有机溶剂的沸点以上，恒温搅拌，使空心普鲁士蓝纳米粒子内部和外部的有机溶剂挥发完全，获得分散于液态热敏性材料中的载药纳米载体分散液；

(4)继续恒温，并在所述载药纳米载体分散液中加温度不低于温敏性材料熔点的去离子水，搅拌，然后离心分离，获得载药纳米载体；室温下，所述载药纳米载体中的热敏性材料凝固。

以十四醇为例，上述制备方法包括如下步骤：

(1)首先通过水热法制备空心普鲁士蓝纳米粒子；

(2)将100～600mg十四醇溶解在6mL、1～2mg/mL药物的甲醇溶液中，20～50℃下搅拌至混合均匀，获得混合溶液；将5～30mg所述空心普鲁士蓝纳米粒子分散到3mL甲醇溶液中，获得纳米粒子重悬液；