[发明专利]与抗结核药物性肝损伤发生相关的药物转运蛋白基因多态性位点及其应用

说明书

本发明提供了与抗结核药物性肝损伤发生相关的药物转运蛋白基因多态性位点及其应用，具体地，本发明发现了一批与抗结核药物肝毒性相关性显著的基因多态性位点，实验结果表明，本发明提供的与抗结核药物性肝损伤发生相关的SNP位点能够作为敏感的抗结核药物性肝损伤易感生物标志，临床上可以用来评估使用抗结核药物的患者是否易于引发肝损伤，进而指导临床用药。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地说，本发明涉及与抗结核药物性肝损伤发生相关的药物代谢基因多态性位点。

背景技术

由服用处方药或非处方药所造成的肝脏损伤，正成为世界范围内日益关注的医疗卫生问题。已有报道显示至少有1000种药物可引起肝脏毒性。药物性肝损伤是在药物研发过程中最受食品和药品监督管理局(FDA)关注的问题，是导致新药被淘汰，药物从市场召回，以及药物使用过程中增加临床监测的重要原因。但是，目前依靠动物实验的临床前期研究很难发现药物肝毒性，而且根据一般临床研究的规模，也常常不易检出药物的肝毒性，通常只有在大规模人群使用后，才会发现药物所造成的肝损伤。然而，到目前为止有关于药物性肝损伤的危险因素，临床特征以及潜在机制的研究报道甚少。因此，研究开发更加早期的药物肝损伤的危险因素及确立易感人群的筛选方法十分有必要。

在所有可造成肝损伤的药物当中，对抗结核类药物的报道相当普遍。抗结核药物成为公认的易于导致肝脏损伤的一类药物，且与其他多种药物引起的肝脏损伤具有相似机制和病理学改变。目前，临床常用的一线抗结核药物有异烟肼(INH，H)、利福平(RFP，R)、吡嗪酰胺(PZA，Z)、乙胺丁醇(EMB，E)和链霉素(SM，S)。WHO推荐的针对结核病初治标准治疗方案为：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇联合使用2个月作为加强期，然后异烟肼和利福平联用4个月作为巩固期。

TOSTMANN等研究发现，在WHO推荐的标准抗结核药物治疗的情况下，抗结核药物性肝损(ANTI-TUBERCULOSIS DRUG-INDUCED HEPATOTOXICITY,ATDH)发生率在2％至28％之间。这个数字很大程度上取决于研究者对肝毒性的定义以及被研究人群的种族。在这些研究中，研究者发现亚洲人的发病率最高。META分析显示中国人服用抗结核药物引发肝损伤的发生率在3.6％至16.7％之间，平均发生率在10％。

目前，我国的结核发病仍具有绝对发病人数多、流动人口结核病、耐药结核病及合并艾滋感染率低的特点，这一特点适宜进行人群临床研究，并易于控制各种混杂因素对研究结果的影响。因此在中国以抗结核药物为模型进行药物肝脏毒性的研究具有独特的优势。此外，药物性肝损害的发生，常导致结核病化疗过程中部分病人治疗方案的减弱甚至中断，严重影响病人的预后，更有因急性肝损伤导致肝功能衰竭甚至死亡的可能。因此，早期识别肝损伤易感人群至关重要，不仅可以提高抗结核治疗的有效性，还避免了中断治疗的病人产生耐药的可能性，也对结核病疫情的控制提供了助力，具有积极的社会意义和经济价值。

发明内容

本发明的目的在于提供与抗结核药物性肝损伤发生相关的药物代谢基因多态性位点、相应检测试剂及其用途，以便能够对抗结核药物肝毒性易感性进行判断。

本发明的第一方面，提供了药物转运蛋白基因和/或其检测试剂的用途，用于制备试剂或试剂盒，所述试剂或试剂盒用于检测被检测对象对抗结核药物肝毒性的易感性。

在另一优选例中，所述药物转运蛋白基因选自下组：ABCC5基因、SLC22A4基因、SULT1E1基因、SLCO3A1基因或其组合。

在另一优选例中，所述药物转运蛋白基因包括选自下组的一个或多个基因位点：

(1)ABCC5基因

rs939336；

(2)SLC22A4基因

rs272879；

(3)SULT1E1基因