[发明专利]利用微通道反应器制备7;10-双三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法

说明书

本发明提供了一种利用微通道反应器制备7,10‑双三氯乙氧基甲酰氯‑10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法，在带有进口和出口的微通道反应器中进行选择性酯化反应，包括以下步骤：S1、配制10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液和氯甲酸‑2,2,2‑三氯乙酯源液；S2、将10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液、氯甲酸‑2,2,2‑三氯乙酯源液经由输送泵输送至微通道反应器的两个进口中；S3、两股源液依次经过混合模块、反应模块，进行选择性酯化反应，控制在混合模块、反应模块的温度为25～50℃，停留时间为30～120.6s，反应液经过出口流出。本发明采用微通道反应器进行合成7,10‑双三氯乙氧基甲酰氯‑10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ，解决了现有的7,10‑双三氯乙氧基甲酰氯‑10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ的合成中时间长、收率低、操作繁复的缺陷。

技术领域

本发明涉及一种利用微通道反应器制备7,10-双三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法，属于药物合成领域。

背景技术

紫杉醇类药物作为历史上销量最大的抗癌药物，被广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌以及Kaposi’s肉瘤的治疗。由于紫杉醇提取的有限，半合成紫杉醇类药物原料药显得尤为重要，以多西紫杉醇为代表因其高效低毒特性和抗癌广谱性，已占据目前大部分的市场。

目前，合成多西紫杉醇的方法主要是以10-DABIII(10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ)或者浆果赤霉素III为原料，对7，10位羟基的保护反应生成7,10-Ditroc-10-DABⅢ中间体，然后侧链耦合，脱保护反应后获得。其中7,10-Ditroc-10-DABⅢ中间体的收率纯度决定工艺路线的整体收益。

专利CN101012210A提出了以10-DABⅢ原料，吡啶为溶剂，冰水浴条件滴加2,2,2-三氯乙氧羰基氯，室温进行选择性酯化反应合成7,10-Ditroc-10-DABⅢ。然后通过分液、萃取、洗涤、干燥，粗品进行柱层析纯化，收率91％。

专利CN101088994A发布了一种在反应釜中制备7,10-Ditroc-10-DABⅢ的方法，在冰浴冷却条件下，在10-DABⅢ的二氯甲烷溶液中滴加氯甲酸三氯乙酯，反应5h后，去离子水洗涤，然后萃取、干燥、过滤，真空干燥得到7,10-Ditroc-10-DABⅢ产物。此方法所得7,10-Ditroc-10-DABⅢ收率相似，为91.5％。

这些制备7,10-Ditroc-10-DABⅢ的方法，反应时间长，操作繁琐，过程存在安全隐患，同时反应釜的工艺难以稳定，反应得到的7,10-Ditroc-10-DABⅢ纯度和收率均易产生偏差，难以达到工业标准。生产过程中会产生废水污染环境，不利于现在倡导的“节能环保”可持续发展战略。

发明内容

(一)要解决的技术问题

本发明的目的是提供一种利用微通道反应器制备7,10-双三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法，解决了现有的7,10-双三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的制备方法反应时间长，操作繁琐的缺陷。

(二)技术方案

为了解决上述技术问题，本发明提供的一种利用微通道反应器制备7,10-双三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法，在带有至少两个进口和至少一个出口的微通道反应器中进行选择性酯化反应，包括以下步骤：

S1、配制10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液，所述10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液由10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与吡啶和二氯甲烷混合制得；所述10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液中，10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的浓度为0.2-0.5mol/L，所述氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液中氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的浓度为0.5～1.2mol/L；