[发明专利]利奥西呱的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体阐述了一种制备抗血栓栓塞性疾病药物利奥西呱(Riociguat)的新工艺。

背景技术

利奥西呱，英文名Riociguat，中文名：4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基(甲基)氨基甲酸甲酯。该药品由拜耳公司开发，主要用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压，已于2013年获批上市。除了拜耳公司对LA的研究外，近些年国内对LA的关注度也日趋提高，先后公布了CN104530044，CN105294686，CN1048924591，CN105367567，CN105367568，CN105367569等专利。LA结构式如下：

在拜耳公司公布的合成路线中，以2-溴苄基氟苯为初始原料经10步反应最终得到目标产品利奥西呱。详细的工艺参数公布在专利WO03095451中，具体如下：

在整个工艺路线中，以2-溴苄基氟苯为初始原料，历经10步反应，最终生成利奥西呱。在由化合物8制备化合物9时，使用了雷尼镍作为催化剂还原制备化合物9，这在一定程度上降低了工艺的安全性，也阻碍了产品的产业化。同时，氢化反应的还原程度也对整体工艺有着重要影响。当还原程度过高时，化合物9继续参与还原反应，从而产生其他杂质，这些杂质会一直带入到终产品中，难以除去。除此之外，化合物8的嘧啶环上存在着三个氨基，虽然以中间的5号位的氨基活性最强，但在后续的酰胺化与甲基化中仍然存在着发生副反应的可能，这也将产生一系列与终产品结构相似的杂质，为后续的纯化带来了很大困难。

随后，拜耳公司又公布了一条新颖的工艺路线，具体内容公布于国际专利WO2012028647和WO2011147810等相关文献。

该工艺的新颖之处在于其嘧啶环由取代法直接引入。在得到中间体17后，继续进行酰胺化与甲基化最终生成利奥西呱。此外，偶联反应带入了重金属钯和锡，同时偶联反应的杂质也相对较复杂。

专利CN104530044公布了如下的合成路线。

相较于之前的工艺路线，在制备化合物22时，该工艺使用甲苯作为溶剂，收率得到了大幅度的提升，同时也使得后处理变得简单。此外该工艺改变了酰胺化与甲基化的顺序，使用先酰化在还原的方式得到甲基，最后再与氯甲酸甲酯发生酰胺化制备利奥西呱。

专利CN105294686公布了如下的合成路线。

该工艺路线的特点在于更换了成环试剂，使得整个工艺避开了氢化反应，大大增加了工艺的安全性，但由于环合反应温度较高，化合物27结构不稳定。另外，该工艺以碳酸二甲酯作为酰胺化试剂，避免了氯甲酸甲酯带来的毒性。

专利CN1048924591公布了如下的合成路线。

该工艺路线别出心裁的以一步成环反应直接引入了甲基与甲酸甲酯基。彻底避免了氢化反应，但闭环反应在碱性条件下发生，而N-甲基-N-甲酸甲酯丙二腈单体在碱性体系下会不可避免的发生部分分解，同时，分解后的产物可能会继续与母体反应产生的杂质因为结构相似不易除去。

专利CN105367567、CN105367568和CN105367569先后公布了以下三个合成路线。

路线1与路线2以取代的方式避免了氢化反应，其设计思路基本类似，但对应的小分子单体难以商业化获得，小分子中间体的制备及纯化工艺难度较大。路线3中以苄基作为可离去基团，但仍然需要氢化还原反应。

纵观国内外各大工艺路线，各有特点，主要可分为两大类：一、不需要还原反应，这一类工艺普遍收率偏低，并且有难以除去的杂质；二、需要还原反应，这一类工艺多数都已Ni/H₂还原法制备关键中间体，但工艺化生产存在安全隐患。

发明内容

本发明的目的是为了克服目前各工艺的不足之处，在现有技术以及总结经验的基础上进行了大量研究和探索，提供一种利奥西呱及其中间体制备方法。本发明收率高，操作简单安全，更适合大规模工业化生产。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种利奥西呱的制备方法，其包括如下步骤：