[发明专利]一种聚乳酸‑聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种经本体开环聚合法合成高度生物安全性的聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物的工艺方法，属于医药生物降解共聚物材料领域。

背景技术

近年来，两亲性嵌段共聚物胶束由于其作为控释药物载体表现出来的优异性能受到了越来越多的关注。其中聚乳酸-聚乙二醇单甲醚作为两亲性双嵌段共聚物已被美国FDA批准用于临床，是迄今研究最广泛、应用最多的可降解生物材料，其生物相容性好，毒性低；室温下为固体，理化性质稳定，不仅提高了在体内的循环时间，而且可以避免载药胶束可能会出现的药物泄漏现象。

目前，聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物的合成主要有两种方式：直接缩聚法和开环聚合方法。直接缩聚法以乳酸为原料，乳酸自身缩聚成聚乳酸，再与聚乙二醇单甲醚生成嵌段共聚物。这种方法比较简便，得到的产物含杂质较少，但是在反应中会有水生成，不易排尽，水的存在导致反应无法向聚合的方向深入进行。开环聚合法是以聚乙二醇单甲醚为引发剂，以丙交酯为单体开环聚合制备聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物。这种制备方法所需反应时间短，得到的共聚物分子量分布指数较窄，更适用于控释药物载体。

目前聚乳酸基共聚物的合成仍采用亚锡类催化剂，如辛酸亚锡、氯化亚锡等。这种方法合成的聚合物中锡盐催化剂无法去除，对人体有生殖毒性及细胞毒性，以此为催化剂合成的聚合物无法作为直接作用于人体的控释药物载体。因此采用高效、无毒催化剂合成医用聚乳酸基聚合物已经成为一个亟待解决的问题。

发明内容

发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种用无毒、无重金属生物质有机胍化合物为催化剂经开环聚合法合成高度生物安全性医用生物降解性聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物的制备方法。本方法所合成产品分子量可控可调，分子量分布较窄。

为了解决上述技术问题，本发明公开了一种聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物的制备方法，首次使用无毒、无重金属生物质有机胍化合物为催化剂，以聚乙二醇单甲醚(MPEG)为引发剂，以丙交酯(LA)为单体，经本体开环聚合法合成高度生物安全性的聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物(MPEG-PLA)；

合成路线：

其中，11≤n≤272，7≤m≤277。

合成步骤：

第一步：在反应容器中加入丙交酯、聚乙二醇单甲醚和催化剂；反应容器采用聚合管，抽真空，密封，可采用例如重复抽真空-充氮气以置换空气操作三次后，继续抽真空密封的方式，保持真空度为1～20torr；

第二步：将第一步封好的反应容器在温度100～180℃、搅拌条件下反应5～20h，可采用例如放入恒温油浴锅中进行反应；

第三步：将第二步反应得到的聚合物在第一溶剂中溶解后于第二溶剂中沉淀出来；

第四步：将第三步得到的沉淀物过滤后真空室温干燥12～48h，并在惰性气体例如氮气或氩气保护下密封保存。

其中，所述有机胍化合物催化剂为肌酐(CR)、肌酐盐酸盐(CRCl)、肌酐乙醇酸盐(CRGl)和双环胍(TBD)中的一种或多种的组合物。

其中，第一步中，所述聚乙二醇单甲醚与丙交酯的质量比为1:0.04～40；所述催化剂与丙交酯的质量比为3～10:10000。

其中，第三步中，所述的第一溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮中的一种；所述第二溶剂为冰乙醚或冰甲醇中的一种；聚合物与第一溶剂的质量体积比为0.1～1.0g/mL；第一溶剂与第二溶剂的体积比为1:2～10。

采用以上方法制备的得到的聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物也在本发明的保护范围之中。

其中，所述聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物中，聚乳酸分子量为500～20000，聚乙二醇单甲醚分子量为500～12000。

其中，所述聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物中，聚乳酸是左旋聚乳酸、右旋聚乳酸和左右旋聚乳酸中的一种或多种。

其中，所述聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物中，共聚物分子量分布指数(PDI)为1.10～1.40。

以上制备得到的聚乳酸-聚乙二醇单甲醚双嵌段共聚物，在制备控释药物载体中的应用也在本发明的保护范围之中。

有益效果：