[发明专利]钙调磷酸酶调节蛋白1.4或其类似物在制备抑制肝癌的药物中的应用

说明书

本发明涉及钙调磷酸酶调节蛋白1.4(RCAN1.4)或其类似物在制备抑制肝癌的药物中的应用。本发明揭示了RCAN1.4本身或其上调剂能够用于抑制肝癌；RCAN1.4功能类似药物如环孢菌素A，也能够显著降低肝癌细胞的体内肺转移能力。

技术领域

本发明属于生物医药领域，更具体地，本发明涉及钙调磷酸酶调节蛋白1.4或其类似物在制备抑制肝癌的药物中的应用。

背景技术

原发性肝癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC，以下简称肝癌)是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，全球范围内其死亡率在男性中高居第二，在女性中位居第五。肝癌也是我国目前最常见的四种肿瘤之一，全球约50％以上的原发性肝癌发生在中国，发病率位居世界首位。肝癌早期诊治较难，病情进展快且预后差，其中绝大多数肝癌患者都死于肿瘤的转移和复发。据临床研究资料显示：即使是根治性手术，肝癌患者术后5年转移复发率仍高达60-70％，而局部治疗转移复发率则更高。因此，深入研究肝癌发生、发展的分子机制，寻找新的治疗靶点并设计合理有效的干预治疗手段，一直是肝癌研究领域的重点和难点。

钙调磷酸酶调节蛋白1(Regulator of calcineurin 1，RCAN1)是钙调神经磷酸酶(Calcineurin，CaN)的一类内源性调节因子，最早发现于唐氏综合症关键区域1(DownSyndrome Critical Region，DSCR1)的q22.12区域。RCAN1基因组有7个外显子，分别被6个内含子隔开，其中外显子1-4可被选择性剪切产生4种不同的mRNA转录产物。研究发现，在哺乳动物组织中只能检测到其中三种选择性剪接体的mRNA表达产物，且绝大多数转录产物都是以外显子1(RCAN1.1)或外显子4(RCAN1.4)起始。RCAN1的表达具有组织特异性：RCAN1.1大量表达于心脏、大脑、肌肉和胰腺中；RCAN1.2只表达于胎儿肝脏和大脑中；而RCAN1.4主要表达于心脏、肝脏、肌肉、胎盘、胰腺和肾脏中。RCAN1.4蛋白包含197个氨基酸，主要通过与CaN的调节亚基结合，调节CaN的活性进而影响下游信号通路和靶基因的表达。

CaN是目前已知的唯一受Ca²⁺和钙调素(Calmodulin，CaM)激活的磷酸酶，在免疫、神经、心血管和内分泌等系统中均发挥着重要的作用。RCAN1在细胞中能够通过与CaN结合而发挥抑制CaN活性的作用。CaN通过催化磷脂酰丝氨酸和磷脂酰苏氨酸脱磷酸化，活化底物蛋白T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFATs)。在不同的生理状态和疾病类型中，胞浆中的NFAT家族成员受CaN脱磷酸作用后进入细胞核，结合到某些与免疫、神经、心血管和内分泌等系统相关基因的启动子和增强子区域，诱导一系列功能不重叠基因的转录。

本领域中，目前尚不清楚CaN在原发性肝癌中的功能作用。

发明内容

本发明的目的在于提供钙调磷酸酶调节蛋白1.4或其类似物在制备抑制肝癌的药物中的应用。

在本发明的第一方面，提供一种钙调磷酸酶调节蛋白1.4或其上调剂的用途，用于制备抑制肝癌的组合物。

在一个优选例中，所述的肝癌是钙调磷酸酶调节蛋白1.4低表达的肝癌；或所述的肝癌是钙调神经磷酸酶/底物蛋白T细胞核因子1(CaN/NFAT1)信号通路激活的肝癌。

在另一优选例中，所述的钙调磷酸酶调节蛋白1.4的上调剂包括：钙调磷酸酶调节蛋白1.4的表达载体。

在另一优选例中，所述的表达载体包括：病毒载体，非病毒载体；较佳地，所述的表达载体包括(但不限于)：慢病毒载体，腺病毒载体。

在本发明的另一方面，提供钙调磷酸酶调节蛋白1.4的功能类似物的用途，用于制备抑制肝癌的组合物。