[发明专利]化学方法有效

申请号：	201710384492.2	申请日：	2013-08-14
公开（公告）号：	CN107163038B	公开（公告）日：	2020-07-28
发明（设计）人：	F.霍斯纳;J.B.斯特拉钱	申请（专利权）人：	葛兰素集团有限公司
主分类号：	C07D453/02	分类号：	C07D453/02;C07D211/62
代理公司：	中国专利代理(香港)有限公司 72001	代理人：	梁谋;黄希贵
地址：	英国梅***	国省代码：	暂无信息
权利要求书：	查看更多	说明书：	查看更多
摘要：
搜索关键词：	化学方法
钻瓜网技术展会专利词库专利权人专利榜在售专利公布日期热门专利

【说明书】：

本发明涉及芜地溴铵(umeclidinium bromide)的制备方法，以及用于制备芜地溴铵(umeclidinium bromide)的中间体的制备方法。

本申请是以下申请的分案申请：申请日：2013年8月14日；申请号：201380043392.3(PCT/EP2013/067035)；发明名称：同上。

发明领域

本发明涉及芜地溴铵(umeclidinium bromide)的制备方法，以及用于制备芜地溴铵(umeclidinium bromide)的中间体的制备方法。

发明背景

2005年4月27日提交的国际专利公开号WO 2005/104745(Glaxo Group Limited)公开了毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂。具体而言，WO 2005/104745公开了式(I)的4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物，以及制备这种化合物的方法(实施例84)：

4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物还可以称为芜地溴铵(umeclidinium bromide)。

2010年9月10日提交的国际专利公开号WO 2011/029896(Glaxo Group Limited)公开了芜地溴铵(umeclidinium bromide)的多步合成中的早期中间体1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯的替代性制备方法。

存在对制备芜地溴铵(umeclidinium bromide)的替代性方法的需要。具体而言，期望提供相对于先前公开在WO 2005/104745和WO 2011/029896中的那些的优点的方法。优点可以包括但不局限于：安全性、控制(即，对最终产物形式和物理特性的控制)、产率、可操作性、处理、规模可伸缩性和效率上的改善。

本发明概述

在第一个方面，本发明提供了制备芜地溴铵(umeclidinium bromide)的方法，所述方法包括：

a)使式(II)的((2-溴乙氧基)甲基)苯

与式(III)的二苯基(奎宁环-4-基)甲醇

在沸点高于大约90℃的偶极非质子溶剂中或在沸点高于大约80℃的醇中反应；和任选地

b)将步骤(a)的产物重结晶。

本发明进一步涉及用于制备式(III)的化合物的中间体，并由此涉及用于制备芜地溴铵(umeclidinium bromide)的中间体。相比于WO 2005/104745和WO 2011/029896的现有技术方法，本文公开的方法提供了许多优点。

附图的简要说明

图1：实施例8制备的芜地溴铵(umeclidinium bromide)的结晶形式1的XRPD数据。

图2：实施例7制备的芜地溴铵(umeclidinium bromide)的结晶形式1的XRPD数据。

图3：实施例9制备的芜地溴铵(umeclidinium bromide)的结晶形式2的XRPD数据。

图4：实施例10制备的芜地溴铵(umeclidinium bromide)的结晶形式3的XRPD数据。