[发明专利]一种(3‑(3‑(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体的合成技术领域，尤其是涉及一种以3-羟基苯硼酸为原料，经过酯化、偶联、水解过程制备(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的方法。

背景技术

在有机化合物中引入二甲胺后具有水溶性，能够促进药物在生物体内的吸收与传递速度，在现有药物种类中，可以看到大量含有二甲氨基的结构。

芳基硼酸是一类在空气中比较稳定、对潮气不敏感、可以长期保存且反应活性较高的有机合成及医药、化工中间体。芳基硼酸与卤代芳烃的Suzuki偶联反应的位置选择性和立体选择性好，各种化学官能团在反应中不发生变化，反应条件温和，且产率高，是形C—C键的重要途径。

目前常用的合成硼酸类化合物的方法包括：铃木偶联、锂试剂脱氢后硼酸酯加成等方法，这些方法的反应条件比较苛刻，所需试剂危险性大，催化剂成本较高，不适合放大生产。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的制备方法。本发明方法工艺过程路线短、操作方便、反应条件温和且易控制，成本较低，易于实现工业化，避免了使用昂贵的催化剂，危险性较高的金属碱的使用，易于纯化，收率较高。

本发明的技术方案如下：

一种(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸，所述制备方法包括如下具体步骤：

(1)以3-羟基苯硼酸为起始原料，经过酯化反应制得3-羟基苯硼酸频哪醇酯；

(2)然后，3-羟基苯硼酸频哪醇酯经过与N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐偶联，制得(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸频那醇酯；

(3)最后，将(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸频那醇酯水解，制得所述(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸。

步骤(1)中所述酯化反应过程为：

以3-羟基苯硼酸为原料，将其先溶于30～50倍体积的二氯甲烷中，室温加入1-2当量的频那醇，并保持该温度反应24～120小时后，倒入水中，用二氯甲烷萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、蒸干得到固体3-羟基苯硼酸频哪醇酯。

步骤(2)中所述偶联反应过程为：

将3-羟基苯硼酸频哪醇酯溶于溶剂中，加入1～2当量N,N-二甲氨基氯丙烷、3～5当量碳酸铯、0.05～0.1当量的碘化钾，加热到60～100℃反应18h，冷却至室温倒入饱和碳酸氢钠水溶液，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、蒸干，粗品经柱层析纯化得到(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸频那醇酯。

所述N,N-二甲氨基氯丙烷为N,N-二甲氨基氯丙烷游离态、N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐中的一种或两种混合物；所述溶剂为N’N-二甲基甲酰胺、N’N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜的一种或多种。

步骤(3)所述水解反应过程为：

将(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸频那醇酯溶于稀盐酸中，加热到60～90℃反应48～72小时，冷却至0～25℃，逐渐加入稀氢氧化钠水溶液调节PH值为7～8范围，反应液浓缩蒸干，残渣中加入混合溶剂，搅拌浸泡后过滤，滤液蒸干，得到的粗品经过柱层析纯化得到(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸。

所述过柱层析中硅胶为200～400目，所用洗脱剂为体积比为2～5:1的二氯甲烷和甲醇的混合物。

所述稀氢氧化钠水溶液的浓度为2mol/L；所述稀盐酸的浓度为1mol/L。

本发明有益的技术效果在于：

本发明巧妙的采用频那醇酯化和偶联，避开了常规的铃木反应，原料便宜易得，反应选择性好，副产物少，反应条件温和易于操作，成本较低，工艺过程路线短、操作方便、反应条件温和且易控制，成本较低，易于实现工业化，避免了使用昂贵的催化剂，危险性较高的金属碱的使用，易于纯化，收率较高。

附图说明

图1为本发明示意图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。

实施例1

一种(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的制备方法，包括如下步骤：

(1)3-羟基苯硼酸频哪醇酯的制备