[发明专利]一种医药中间体光学纯环戊烯醇的制备方法

说明书

本发明涉及一种医药中间体光学纯环戊烯醇的制备方法，该方法是以3‑丁烯醛及其3位或4位衍生物为原料，在催化量的(S)‑脯氨酸存在下合成得光学纯的羟醛缩合产物，将醛基还原为羟基后用溴化苄保护，再经高效双键易位闭环反应得到(1S,2R)‑2‑苄氧甲基环戊‑3‑烯‑1‑醇，利用本发明提供的方法反应条件温和，原料及试剂价廉易得，收率高，适宜工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机化工技术领域，特别是一种医药中间体光学纯环戊烯醇的制备方法。

背景技术

(1S,2R)-2-苄氧甲基环戊-3-烯-1-醇是一种重要的药物中间体，可以合成碳环核苷类药物(Abdallah Ezzitouni,Pamela Russ,and Victor E.Marquez.J.Org.Chem.1997,62,4870-4873),比如恩替卡韦(GS Bisacchi et al,Bioorg Med Chem Lett,1997,7(2),127-132)。

关于(1S,2R)-2-苄氧甲基环戊-3-烯-1-醇的合成，主要以环戊二烯钠为原料，合成路线如下：

环戊二烯钠与苄基氯甲醚反应得到5-苄氧甲基环戊二烯，然后用二蒎烷基硼烷进行硼氢化反应，氧化后得到目标产物(1S,2R)-2-苄氧甲基环戊-3-烯-1-醇。虽然该合成路线只有两步反应，但所用试剂昂贵，反应条件要求高，因此寻找更便捷的合成方法始终是一个挑战。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种医药中间体光学纯环戊烯醇的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种医药中间体光学纯环戊烯醇的制备方法，所述环戊烯醇为(1S,2R)-2-苄氧甲基环戊-3-烯-1-醇，其化学结构式为：

其合成路径如下：

所述R¹和R²分别为H，C₁-C₈的直链或支链烷烃，或带芳香基的烷烃；

具体包括以下步骤：

1)以3-丁烯醛为原料，进行羟醛缩合反应得到(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛；

2)(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛还原得到(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醇；

3)(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醇用溴化苄保护伯羟基得到(3R,4S)-3-苄氧甲基庚-1,6-二烯-4-醇；

4)(3R,4S)-3-苄氧甲基庚-1,6-二烯-4-醇经高效双键易位闭环反应得到(1S,2R)-2-苄氧甲基环戊-3-烯-1-醇；

完成(1S,2R)-2-苄氧甲基环戊-3-烯-1-醇的制备。

优选地，所述步骤1)羟醛缩合反应以(S)-脯氨酸为催化剂，羟醛缩合反应在四氢呋喃溶液中进行，反应液浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合液柱层析分离，得到(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛。

进一步优选地，所述催化剂用量的用量为3-丁烯醛质量的5％-20％，羟醛缩合反应的温度为10～40℃，时间为18～24h。