[发明专利]一种前列腺素合成中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化工技术领域，特别是一种前列腺素合成中间体的制备方法。

背景技术

前列腺素是一类具有多种生理活性的重要内源性产物，根据其结构进行改造所得到的衍生物很多也具有重要的生理活性，目前已有14个化合物上市用于治疗青光眼、溃疡、早孕、便秘及高血压等疾病，在合成这些前列腺素过程中，很多时候会用到Corey内酯(1S,5R,6R,7R)-6-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3·3·0]辛-3-酮或(3aR,6aS)-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮，后者也可以容易地转化为前者(葛渊源等，中国医药工业杂志，2013，44(7)，720-728)。同时，这两个化合物也可以作为抑制乙肝病毒药物恩替卡韦的中间体(沈国兵等，中国医药工业杂志，2007，38(10)，749-752)。

Corey内酯(1S,5R,6R,7R)-6-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3·3·0]辛-3-酮可以很容易的以(1S,5R)-2-氧杂双环[3·3·0]辛-6-烯-3-酮为原料与多聚甲醛经Prins反应然后水解而制得(冯泽旺等，精细化工，2008，25(7)，715-719)。

(3aR,6aS)-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮的合成方法迄今已有多种报道，主要以环戊烯二为原料，可以通过对称环戊-2-烯-1,4-二醇(M.Nara et al,Tetrahedron,1980,36,3161-3170)，或者通过Baeyer-Villiger氧化路线(R.F.Newton et al,J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1983,683-685),以及维生素B12的催化反应(S.Busato,Tetrahedron,1990,46(9),3155-3166)。这几条路线都涉及光学拆分，因而有50％的原料最后变成无用的化合物。

由于这个中间体的重要性，寻找更便捷的制备方法将给其后续药物合成提供易得的原料，并最终降低药物的成本。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种前列腺素合成中间体的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种前列腺素合成中间体的制备方法，所述前列腺素合成中间体为(3aR,6aS)-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮，其化学结构式为：

其合成路径如下：

包括以下步骤：

1)丁二醛在(S)-脯氨酸催化下进行羟醛缩合反应和闭环得到(3aR,6aS)-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-醇；

2)(3aR,6aS)-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-醇保护得(3aR,6aS)-2-甲氧基-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃；

3)(3aR,6aS)-2-甲氧基-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃脱羰基得到(3aR,6aS)-2-甲氧基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃；

4)(3aR,6aS)-2-甲氧基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃在稀盐酸中脱除甲基保护基得(3aR,6aS)-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-醇；

5)(3aR,6aS)-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-醇氧化得到(3aR,6aS)-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮的制备

完成前列腺素合成中间体的制备。

优选地，所述步骤1)(S)-脯氨酸催化的羟醛缩合反应在四氢呋喃中进行，丁二醛浓度范围0.1-1.0M，优选浓度0.3-0.5M，(S)-脯氨酸用量为丁二醛质量的1.0％-2.5％，优选用量1.5-2.0％。

进一步优选地，所述步骤1)具体方法为：丁二醛在四氢呋喃中搅拌均匀后，(S)-脯氨酸一次性加入，10-40℃下搅拌36-48h，然后加入二苄胺三氟醋酸盐；继续在10-40℃下搅拌18-24h；反应液浓缩后加入甲基特丁基醚，过滤，滤液浓缩后得(3aR,6aS)-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-醇粗品直接用于下一步反应。