[发明专利]一种反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备方法

说明书

本发明属于医药化学领域，涉及一种反式2‑取代基‑5‑羧基‑1,3‑二氧六环的制备方法，该方法包括以式II所示2‑取代基‑5,5‑二羧基‑1,3‑二氧六环为原料，在碱性化合物存在下反应得到式I所示反式2‑取代基‑5‑羧基‑1,3‑二氧六环。本发明的制备方法可高选择性地得到反式2‑取代基‑5‑羧基‑1,3‑二氧六环，产品纯度高，收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备方法。

背景技术

作为一种精细化工原料，反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环可用于合成多种生物活性分子。Harold D.Banks等人(JOC,1973,38(23):4084-4086)报道了2-异丙基-5,5-二羧基-1,3-二氧六环在碱催化条件下的立体选择性脱羧反应。该文献中以吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、3,5-二甲基吡啶、苯胺、N-甲基苯胺和N,N-二甲基苯胺为溶剂在恒定温度下反应，作者发现除2,6-二甲基吡啶主要产物是顺式2-异丙基-5-羧基-1,3-二氧六环外，在其他碱中主要产物为反式构型，但均有10-50％的顺式2-异丙基-5-羧基-1,3-二氧六环产生。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对上述现有的技术而提出的一种反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备方法。

本发明提供一种式I所示反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备方法，

该方法包括以式II所示2-取代基-5,5-二羧基-1,3-二氧六环为原料，在碱性化合物存在下反应得到式I所示反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环；所述取代基选自C_1-6烷基、乙烯基或苯基；所述碱性化合物选自含有1或2个N原子作为环原子的五元或六元杂芳环或杂饱和环化合物，所述1或2个N原子中至少一个N原子被R¹取代，所述R¹选自C_1-4的烷基。

在本发明的部分实施方式中，优选地，所述取代基选自C_1-4烷基、乙烯基或苯基；更优选地，所述取代基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基或苯基；进一步优选地，所述取代基选自异丙基。

在本发明的部分实施方式中，所述碱性化合物选自式III化合物或式IV化合物其中，X选自-O-、-NH-或-CH₂-，Y选自-N-或-CH-，R¹选自C_1-4的烷基。

在本发明的部分实施方式中，所述式III化合物选自N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-甲基哌啶或N-乙基哌啶，优选自N-甲基吗啉或N-乙基吗啉。

在本发明的部分实施方式中，所述式IV化合物选自N-甲基咪唑、N-乙基咪唑、N-甲基吡咯或N-乙基吡咯，优选自N-甲基咪唑或N-乙基咪唑。

在本发明的部分实施方式中，所述碱性化合物用量≥式II所示2-取代基-5,5-二羧基-1,3-二氧六环的摩尔量的0.01倍；优选地，所述碱性化合物用量≥式II所示2-取代基-5,5-二羧基-1,3-二氧六环的摩尔量的0.05倍；更优选地，所述碱性化合物用量≥式II所示2-取代基-5,5-二羧基-1,3-二氧六环的摩尔量的0.1倍。

在本发明的部分实施方式中，式I所示反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备方法在溶剂存在下进行，所用溶剂选自沸点在80～200℃的腈类、单环芳烃类、醚类、酰胺类或亚砜类化合物；优选乙腈、甲苯、二甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺或二甲亚砜；更优选二氧六环。

本发明的制备方法可高选择性地得到反式2-取代基-5-羧基-1,3-二氧六环。