[发明专利]一种厄贝沙坦胶囊的制备方法

说明书

本发明公开了一种厄贝沙坦胶囊的制备方法，以及在仿制药一致性评价中的应用。本发明将厄贝沙坦与各种辅料混合制软材后，通过挤压制粒的方法制粒，干燥后，与润滑剂混合均匀，填充胶囊。本发明制备工艺生产的厄贝沙坦胶囊，其体外多条溶出曲线与原研品(产品名称：厄贝沙坦片；商品名：安博维；规格：0.15g；生产厂商：Sanofi Winthrop Industrie)一致，在加速试验和长期试验稳定性考察过程中，有关物质无明显变化，与原研品生物等效。

技术领域

本发明涉及一种厄贝沙坦胶囊的制备方法，以及在仿制药一致性评价领域中的应用。

背景技术

随着社会经济发展和人们生活方式的变化，我国高血压患病率呈日益增长态势。据统计，2014年我国有3亿多高血压患者，18岁及以上成人高血压患病率为27.2％，与2010年中国居民营养与慢性病状况调查的数据(年龄≧18岁人群高血压患病率为25.2％)相比，高血压患病率呈明显增长。因此对于高血压的控制与治疗是我国公共卫生的一项重大工程。

高血压是一种长期的慢性疾病，在许多情况下需要终身治疗。然而，大多数高血压患者甚至需要联合治疗才能达到目标血压(BP)，即＜140/90毫米汞柱。临床常用的药物为β受体阻滞剂、硝酸盐、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂等。

厄贝沙坦片是一种有效的、口服活性的选择性血管紧张素II受体 (AT1亚型)拮抗剂，可高选择性地在体循环和局部组织内全面拮抗 AngⅡ的受体AT1亚型，阻断不同代谢途径合成的AngⅡ，对AT1 受体产生不可逆的或非竞争性的抑制，由此而产生抑制血管收缩和醛固酮分泌等作用，从而降低血压，改善心功能作用，且有治疗充血性衰竭、糖尿病肾病等作用，相较于其他临床治疗药物，厄贝沙坦具有降压作用显著，药物不良反应小(如不引起刺激性干咳等)，口服吸收良好等优点，此外，对高血压伴有心衰和Ⅱ型糖尿病肾病也有一定疗效。

厄贝沙坦结构式

Thomson Newport数据库显示，1997年8月31日，法国赛诺菲 (SANOFI AVENTIS)公司在荷兰上市了Irbesartan Tablet(商品名： APROVEL)，规格为75mg、150mg、300mg，用于治疗原发性高血压，合并高血压的2型糖尿病肾病的治疗。同年获FDA批准后在美国上市，商品名为“AVAPRO”，规格为75mg、150mg、300mg。目前，法国赛诺菲公司在全球71个国家或地区上市了厄贝沙坦片剂，规格包括75mg、150mg、300mg。厄贝沙坦胶囊仅在中国、中美洲上市，规格有75mg、150mg、300mg。

FDA关于Sanofi的“AVAPRO”Medical Review中描述了一个 PPK1690的研究。一项单中心、随机开放、四周期交叉试验中，12 名健康男性志愿者随机分为四组，空腹时口服5mg、25mg、100mg 胶囊，餐后(FDA标准餐)口服25mg胶囊，清洗期为2周。服药前和服药后0.5，1，1.5，2，2.5，3，4，6，8，10，12，24，36，48， 72，96，120h采集血样，其中空腹和餐后口服25mg胶囊的试验数据表明：餐后Tmax延迟30min左右，但C_max、AUC_0-t均不受食物的影响，90％CI符合生物等效规定，因此认为食物对厄贝沙坦的生物利用度无影响，厄贝沙坦胶囊的空腹和餐后是具有生物等效性的。详细数据参见表1。

表1 PPK1690研究中厄贝沙坦胶囊空腹和餐后药代动力学参数