[发明专利]一种抗多重耐药菌的化合物YT-011及其制备方法

说明书

本发明公开了一种抗多重耐药菌的化合物YT‑011及其制备方法。本发明对开展基于病原机制的抗耐药菌药物发现有重要的支撑作用，以结构修饰微生物来源的活性母核获得新结构的抗菌活性物质作为共性关键技术，为创新药物的发现提供了可行的解决方案，具备结构多样性特征的微生物来源的生理活性物质拓宽了创新药物的发现途径，并丰富了研发思路。

技术领域

本发明属于抗生素领域，具体涉及一种抗多重耐药菌的化合物YT-011及其制备方法。

背景技术

达巴万星(Dalbavancin)中间体A40926是1984年科学家在培养分离来自土壤的马杜拉放线菌属菌种(Actinomadura)时发现的一种糖肽类物质。2003年将A40926的产生菌归类于野野村氏菌属放线菌ATCC 39727(Nonomuraea.sp ATCC 39727)。

目前耐药菌感染的情况日趋严重,虽然世界卫生组织(WHO)及各国政府通过多种措施强化对抗生素的合理使用，以减缓耐药菌感染的进一步发展；但对于感染疾病的患者而言，要从根本解决耐药菌感染问题,就必须不断开发抗耐药菌的药物新品种。

发明内容

本发明所要解决的技术问题为：如何提供一种新的具有多重耐药菌的半合成糖肽类抗生素药物。

本发明的技术方案为：一种抗多重耐药菌的化合物YT-011，结构式如下：

一种抗多重耐药菌的化合物YT-011的制备方法，包括如下步骤：

(1)将A40926通过生物转化得到去酰化的A40926；

(2)将去酰化的A40926先通过酸催化的甲酯化反应保护糖基团上的酸，再与3-二甲氨基丙胺反应得到中间体；

(3)将氯联苯苄溴与中间体反应，引入修饰基团，再通过与碱作用脱去甲酯保护剂得到YT-011。

进一步地，步骤(1)的具体方法为：在28℃，有氧条件下培养A.teichomyceticusATCC 31121，待培养基中葡萄糖耗尽，将A40926加入至培养基中培养一段时间后，即可得到去酰化的A40926粗品，用1N氢氧化钠调节pH至11，过滤，滤液浓缩至200g/L，升温至60℃，加1.5BV的丙酮/异丙醇＝5/1的混合溶剂，降至室温，析出固体，过滤，干燥得到去酰化的A40926。

进一步地，步骤(2)的具体方法为：搅拌下在甲醇中加入去酰化的浓度为1g/10ml的A40926，降温至0±5℃，滴加浓度为0.3ml/g的浓硫酸，滴加完后在0±5℃反应24h后加入1BV的水，再加三乙胺调节pH至6-7，过滤，干燥得到固体，再将干燥后固体溶解于浓度为1g/10ml的二甲基亚砜，加入1.5eq的PyBOP及1.2eq的3-二甲氨基丙胺，室温反应4h，用1N盐酸调节pH至6-7，过滤，干燥得到中间体。

进一步地，步骤(3)的具体方法为：搅拌下在二甲基亚砜中加入浓度为1g/10ml的中间体，加入1.5eq的氯联苯苄溴，反应4h，将反应液加入到8BV的纯化水稀释，再用1N氢氧化钠调节pH至12，反应4h，用1N盐酸调节pH至6-7，过滤，固体用80％乙醇溶解，滴加丙酮，析出固体，过滤，干燥得到YT-011。

本发明以天然活性成分为先导化合物进行结构修饰是寻找新药的重要途径，基于本单位在糖肽类抗菌药物方面的研究特色及优势，在替考拉宁、万古霉素、达巴凡星、奥利万星等糖肽类抗菌药物的药理、结构及工艺研究的基础上，通过对达巴凡星中的酰基链进行改进，发现了具有很强抗菌活性的新糖肽类结构的分子YT-011。