[发明专利]阿瑞匹坦胶囊的新型制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药品制备领域，具体涉及一种阿瑞匹坦胶囊的新型制备方法。

背景技术

阿瑞匹坦(Aprepitant，商品名：Emend)，化学名：5-[[2-(R)-[1(R)-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，结构式如下：

阿瑞匹坦为美国FDA批准的第一个NK1受体拮抗剂，其全新的作用机制使其不同于以往5-羟色胺受体阻滞剂，具有更优的止吐药效，给化疗患者带来福音。

阿瑞匹坦合成方法首见于公开号为WO9516679A1的专利申请，该方法采用难得的非天然氨基酸L-对氟本甘氨酸为原料，与剧毒物1，2-二溴乙烷高温环合，反应结束后减压蒸馏除去多余二溴乙烷。该路线所得油状物终产品极难纯化，反应路线长，收率低，非常不利于环境保护。

JOrg Chem,2002,67(19):6743-6747中报道一种利用手性诱导方法合成阿瑞匹坦的方法，但该方法需用到难以获得的手性醇为原料，对手性醇ee值要求在99％以上，由此造成成本高昂，不利于工业化成产。由于阿瑞匹坦分子中具有三个手性中心，分别为1R，2R，3S，由此，给合成高光学纯原料药带来相当大的难度。目前，阿瑞匹坦的制造方法已成为研究的热点。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明公开阿瑞匹坦胶囊的新型制备方法，利用该工艺制备出的阿瑞匹坦稳定性好，纯度高，并且整个工艺成本低。

本发明通过下述技术方案实现：

阿瑞匹坦胶囊的新型制备方法，包括以下工艺步骤：

(1)羟丙基纤维素溶液的配制：称取温水倒入不锈钢桶中，将羟丙基纤维素分多次加入，边加边搅拌至完全溶解；

(2)称取主药阿瑞匹坦缓慢加入到已配好的羟丙基纤维素溶液中，搅拌均匀；

(3)将十二烷基硫酸钠溶液倒入含主药的羟丙基纤维素溶液中，搅拌均匀后将上述混合料液加入到介质研磨仪中，用纯化水洗涤容器，将洗液并入料液中，进行研磨，当粒径合格后出料；

(4)将胶态分散体倒入到盛有蔗糖水溶液的包衣液配制容器中，开启搅拌桨，混合10min，分别于5min、8min、10min时停机取样并测定性状及含量均匀度，混匀得到药物胶态包衣分散体，再用30微米孔径的滤器过滤，室温储存备用；

(5)将步骤(3)制得的物料制成丸芯倒入多功能包衣机中，多功能包衣机利用步骤(4)中的药物胶态包衣分散体进行底喷包衣，料液喷完后再干燥，得到包衣球；

(6)将所述包衣球依次过10目和40目的筛网，取介于两者之间的包衣球，加入十二烷基硫酸钠并在转速500～600rpm/min下混合20min，最后将混合所得颗粒填充于胶囊中，经铝塑包装即可。

其中，所述步骤(1)中，温水温度为40-70℃，温水质量份数为1590份，羟丙基纤维素质量份数为160份。

所述步骤(2)中，阿瑞匹坦质量份数为800份。

所述步骤(3)中，所述十二烷基硫酸钠溶液质量份数为25份，其中含十二烷基硫酸钠3份。

所述步骤(6)中，将混合所得颗粒填充于胶囊中的具体工艺为：依据颗粒中间体含量计算理论装量，充填过程中，每30分钟任取20粒胶囊，分别精密称定重量，倾出内容物，用小刷将胶囊壳擦拭干净，再精密称定胶囊壳的重量，算出其内容物的重量，然后将颗粒填充入胶囊中。

本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：

本发明阿瑞匹坦胶囊的新型制备方法，通过配制羟丙基纤维素溶液、添加主药阿瑞匹坦、介质研磨、配制包衣分散体、底喷包衣、总混和胶囊填充的工艺，将阿瑞匹坦填充入胶囊中，利用该工艺得到的阿瑞匹坦胶囊稳定性好，纯度高，有效提高产品品质，且整个工艺原料和设备成本低，利于大规模生产。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。

实施例

本发明阿瑞匹坦胶囊的新型制备方法，包括以下工艺步骤：

(1)羟丙基纤维素溶液的配制：称取温水倒入不锈钢桶中，将羟丙基纤维素分多次加入，边加边搅拌至完全溶解；

(2)称取主药阿瑞匹坦缓慢加入到已配好的羟丙基纤维素溶液中，搅拌均匀；