[发明专利]一种以胆酸为原料合成石胆酸的方法

说明书

本发明公开了一种石胆酸的合成方法，采用胆酸为起始原料，经过3α‑OH选择性保护、7α‑OH，12α‑OH氧化成羰基、水解、黄鸣龙还原，共4步反应合成石胆酸。该方法起始原料易得、价廉，合成步骤简短，副反应少，后处理简单，总收率高，适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种以胆酸为原料合成石胆酸的方法。

背景技术

石胆酸，又名3α-羟基-5β-胆烷酸，是一种胆汁酸，其结构如式(i)所示。研究表明石胆酸及其衍生物具有多种生理活性，如抗菌、抗真菌活性(Farmaco Sci.39(4)(1984)305-315)、抗肿瘤活性(Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.109(42)(2012)16906-16910)、α-2,3-唾液酸转移酶抑制活性(Chem.Commun.(6)(2006)629-631)、蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制活性(Bioorg.Med.Chem.Lett.22(23)(2012)7237-7242)、TGR5受体激活剂(J.Med.Chem.51(6)(2008)1831-1841)等。

目前有关石胆酸的合成报道很少。1946年有报道以脱氧胆酸为起始原料，经C-24甲酯化、选择性保护3α-OH、再保护12α-OH、然后选择性脱除3α-OH保护基、水解、氢化，一共7步合成石胆酸(Journal of Biological Chemistry,1946,162,555-563)。反应路线如下：

此合成路线中，总收率只有23％，且用到昂贵的二氧化铂催化剂，成本较高，不适合用于工业化生产。

发明内容

为了克服现有技术的上述缺陷，本发明提供了一种石胆酸的合成方法，该方法起始原料胆酸易得且廉价，合成步骤简短，副反应少，后处理简单，适用于工业化生产。

为实现上述目的，本发明石胆酸的合成方法(半合成方法)，包括以下步骤：

步骤a)：在溶剂中，以式(1)所示的胆酸为起始原料，与酸酐发生酯化反应，选择性保护3α-OH，得到式(2)化合物；

步骤b)：在溶剂中，式(2)化合物在氧化剂的作用下发生氧化反应，通过氧化7α-OH和12α-OH为羰基，得到式(3)化合物；

步骤c)：在溶剂中，式(3)化合物在碱的作用下发生水解反应，得到式(4)化合物；

步骤d)：在溶剂中，式(4)化合物在水合肼和碱的作用下发生黄鸣龙还原反应，得到式(5)所示的石胆酸；

所述反应过程如反应式(I)所示：

其中，R为-(CH₂)₂COOH、-(CH₂)₃COOH、-(CH₂)₄COOH、-PhCOOH等。

步骤a)中，所述酯化反应的温度范围为25℃～100℃；优选地，为80℃。

步骤a)中，所述酯化反应的时间范围为24～48小时；优选地，为43小时。

步骤a)中，所述酸酐选自丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐和邻苯二甲酸酐等；优选地，为丁二酸酐。

步骤a)中，所述胆酸与酸酐的摩尔比为1:(1～3)；优选地，为1:1.75。

步骤a)中，所述溶剂为吡啶。

在一个具体的实施方式中，本发明步骤a)中的反应条件为：胆酸溶解在吡啶中，加入酸酐加热反应，通过TLC检测反应进程，得到式(2)化合物。