[发明专利]3R-吲哚甲基-6S-甲硫氨酸修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用

说明书

本发明公开了下式的(3R,6S)‑3‑(Met‑氨基正己酰基氨基正丁基)‑6‑(吲哚‑3‑甲基)‑哌嗪‑2,5‑二酮。公开了它的制备方法，公开了它的抗肿瘤转移活性，因而本发明公开了它在制备抗肿瘤转移药物中的应用。

技术领域

本发明涉及(3R,6S)-3-(Met-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮。涉及它的制备方法、涉及它的抗肿瘤转移活性，因而本发明涉及它在抗肿瘤转移药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

肿瘤严重威胁人类的健康。除了自身对肿瘤患者的预后恶劣之外，肿瘤并发的转移进一步恶化患者的预后。例如，超过90％以上肿瘤患者都是死于转移。由于现有抗肿瘤药物没有抗肿瘤转移作用，所以肿瘤化疗的临床疗效不理想。发明抗肿瘤转移的药物是临床的迫切需求。此前，发明人曾公开S,S-,R,R-,R,S-和S,R-四种构型的的二酮哌嗪在0.5μM浓度可抑制HCCLM3(高转移人肝癌细胞)迁移和侵袭。后来发明人又公开R,R-构型的二酮哌嗪在5μmol/kg剂量下可抑制C57BL/6小鼠的肿瘤向肺转移。可是最低有效剂量为5μmol/kg。为了降低最低有效剂量，发明人对S,R-构型的二酮哌嗪的氨基正丁基展开了各种修饰。经过3年探索，发现用甲硫氨酸酰化的氨基正己酸酰化S,R-构型的二酮哌嗪的氨基正丁基可使抗肿瘤转移的最低有效剂量降至0.5μmol/kg。因为药物的毒副作用都可以随剂量降低而消失，所以有效剂量降低10倍表明了这种结构修饰有突出的技术效果。根据这些发现，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下式的(3R,6S)-3-(Met-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮。

本发明的第二个内容是提供(3R,6S)-3-(Met-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮的合成方法，该方法包括：

(1)D-Boc-Lys(Cbz)与L-Trp-OBzl缩合得D-Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；

(2)D-Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；

(3)D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在5％碳酸氢钠水溶液饱和的乙酸乙酯溶液中环合得(3R,6S)-3-(苄氧羰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(1)；

(4)化合物1氢解脱苄氧羰基得(3R,6S)-3-(氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(2)；

(5)氨基正己酸甲酯与Boc-Met缩合得Boc-Met-氨基正己酸甲酯(3)；

(6)化合物3皂化脱除甲酯得到Boc-Met-氨基正己酸(4)；

(7)化合物2与化合物4缩合得(3R,6S)-3-(Boc-Met-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(5)。

(8)化合物5在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得(3R,6S)-3-(Met-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(6)。

本发明的第三个内容是评价(3R,6S)-3-(Met-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮抑制C57BL/6小鼠抗肺癌转移活性。

附图说明