[发明专利]大环脂肽类化合物在靶向癌症干细胞药物制备中的用途

说明书

本发明提供了式1大环脂肽类化合物在靶向癌症干细胞药物制备中的用途，式1大环脂肽类化合物的特征在于可以靶向癌症干细胞，降低癌症干细胞占所有癌细胞的比例，在肿瘤微球试验中减少微球形成数目，可以消除癌细胞形成肿瘤的能力。

技术领域

本发明涉及大环脂肽类化合物在靶向癌症干细胞药物制备中的用途，属于药物化学领域。

背景技术

癌症干细胞，又称肿瘤起始细胞，是指具有干细胞性质的癌细胞。癌症干细胞可以启动肿瘤和驱动肿瘤增殖，可以通过自我更新实现癌细胞的无限增殖，可以通过分化产生更成熟的普通癌细胞[T. Reya, , S. J. Morrison, , M. F. Clarke, and I. L.Weissman, , Nature2001. 414: 105–111.]。由于癌症干细胞对肿瘤的发生，转移和药物的耐药中起重要作用[J. E. Visvader, G. J. Lindeman, Cell Stem Cell 2012, 10,717-728]，靶向癌症干细胞可能是一种更有效地治疗癌症的策略。BE-43547是由链丝菌Espy A43547（链丝菌属）产生的，一类具有抗癌活性的大环脂肽类化合物的总称。报道称，BE-43547系列化合物对P388、colon26、DLD-1、PC-13和MKN-45等癌细胞有抑制活性[H.Nishioka, S. Nakajima, M. Nagashima, K. Ojiri, H. Suda, (Banyu Pharm Co Ltd)Japanese patent 10147594-A]。2017年，Poulsen等人探究了BE-43547A₁、BE-43547A₂和ent-BE-43547A₁对胰腺癌细胞Panc-1的细胞活性，其中，在正常氧含量条件下此类化合物的IC₅₀为1.6 ~ 3.2 μM，而在缺氧条件下的IC₅₀为41 ~ 53 nM，表现出了非常好的低氧选择细胞毒性。[N. L. Villadsen, K. M. Jacobsen, U. B. Keiding, E. T. Weibel, B.Christiansen, T. Vosegaard, M. Bjerring, F. Jensen, M. Johannsen, T. Torring,T. B. Poulsen, Nat. Chem. 2017, 9, 264-272.]。而目前，市售的大多数抗肿瘤药物在低氧条件下的抗癌活性降低，并且这是肿瘤细胞对抗癌药物产生耐药性的原因之一。本发明提供了此类大环脂肽类化合物靶向癌症干细胞的用途，此类大环脂肽类化合物可以降低癌症干细胞占所有癌细胞的比例，在肿瘤微球试验中减少肿瘤微球形成数目，可以消除癌细胞形成肿瘤的能力。

发明内容

本发明涉及式1大环脂肽类化合物在靶向癌症干细胞药物制备中的用途，

其中，R₁为2个到20个碳的烷基。

其中，癌症干细胞为胰腺癌干细胞、结肠癌干细胞、肺癌干细胞、前列腺干细胞、胃癌干细胞、卵巢癌干细胞、乳腺癌干细胞、食道癌干细胞、脑胶质瘤干细胞、肝癌干细胞。

附图说明

图1 化合物1a可以降低CD24⁺CD44⁺ESA⁺细胞的比例示意图

图2 显微镜下肿瘤微球形成情况示意图

图3 肿瘤微球形成数目统计示意图

图4 肿瘤细胞移植试验中裸鼠成瘤情况示意图