[发明专利]一种药物中间体的合成方法

说明书

本发明涉及医药化学领域，特别是涉及一种药物中间体的合成方法。该方法以化合物Ⅰ为原料，在双三甲基硅基胺基锂催化剂的作用下，化合物Ⅰ经与金属有机试剂反应生成化合物Ⅱ。本发明针对目前合成路线在工业化生产中，产品生产路线长、收率较低的问题，创新性的使用双三甲基硅基胺基锂催化剂高收率的制备化合物Ⅱ，合成成本低，工艺简单，适合工业化大批量生产。

技术领域

本发明属于医药化学合成领域，具体涉及一种药物中间体的合成方法。

背景技术

化合物Ⅱ为一种重要的中间体，其中文名称为2-氨基-4`-氟-二苯甲酮；化学结构式为：

目前制备2-氨基-4`-氟-二苯甲酮的方法主要有三种：

一、以靛红酸酐为原料，先与氯化亚砜作用生成异氰酸邻氯甲酰基苯酯，再与氟苯进行傅克反应制得；

二、以氨茴酸为原料，先以对甲苯磺酰氯对氨基进行保护，然后氯化得酰氯，再与氟苯进行傅克反应并脱保护基制得。

三、 以文献CN1690042A报道的方法为代表的以邻苯二甲酸酐为原料，先与氟苯进行傅克反应得到2-对氟苯甲酰基苯甲酸，再经酰氯化、酰胺化得到2-对氟苯甲酰基苯甲酰氨，最后经过霍夫曼降解合成化合物Ⅱ。其反应路线如下所示：

在上述三种制备方法中，第一种方法和第二种方法均用到傅克反应，我们知道傅克反应副反应多，因此第一种方法和第二种方法合成收率最大仅能达到44%。第三种方法虽然没有采用傅克反应，但是其反应步骤长，总收率低，工业化生产成本高。

发明内容

针对目前现有合成方法中存在的副反应多、步骤长、收率低、成本高等问题，本发明公开了两类新的2-氨基-4`-氟-二苯甲酮合成方法，具体地：

本发明公开了一种药物中间体的合成方法，该方法以化合物Ⅰ为原料，在或不在催化剂的作用下，与对氟苯基氯化镁或者对氟苯基溴化镁反应生成化合物Ⅱ，其反应路线如下：

；

所述的催化剂为双三甲基硅基胺基锂。

优选地，反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、甲苯中的至少一种。这里所说的至少一种是指可以选择一种，或者多种可以混溶的溶剂作为反应溶剂。

同时，本发明还优选公开反应温度为0℃~70℃。

在一些实施方案中，优选地在温度0~20℃条件下将双三甲基硅基胺基锂催化剂溶液和对氟苯基氯化镁溶液加入反应瓶中，加入完毕后再滴加化合物Ⅰ进行反应，得到化合物Ⅱ。同时，在这种合成方式中，优选溶剂为四氢呋喃；化合物Ⅰ的滴加温度为0~20℃，反应温度为30~70℃。

本发明进一步优选地公开了各物质的反应摩尔比为，化合物Ⅰ：对氟苯基氯化镁：双三甲基硅基胺基锂=1：2~4：5~15，优选化合物Ⅰ：对氟苯基氯化镁：双三甲基硅基胺基锂=1：3~4：5~8。

在一些实施方案中：优选地在温度0~20℃条件下将双三甲基硅基胺基锂催化剂溶液和对氟苯基溴化镁溶液加入反应瓶中，加入完毕后再滴加化合物Ⅰ进行反应，得到化合物Ⅱ。同时，在这种合成方式中，优选溶剂为二氯甲烷；化合物Ⅰ的滴加温度为0~20℃，反应温度为0~70℃。

本发明进一步优选地公开了各物质的反应摩尔比为，化合物Ⅰ：对氟苯基溴化镁：双三甲基硅基胺基锂=1：2~4：5~15，优选化合物Ⅰ：对氟苯基氯化镁：双三甲基硅基胺基锂=1：3~4：5~8。

针对目标产物，本发明同时还公开了另一种合成方法，该方法以化合物Ⅰ为原料，在或不在催化剂的作用下，化合物Ⅰ经与对氟苯基锂反应生成化合物Ⅱ，该方法的反应路线如下：

；