[发明专利]一种8‑碘‑6‑硝基‑咪唑并[1,2‑a]吡啶的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶的制备工艺。属于精细化工、医药中间体、材料领域。

背景技术

咪唑并[1，2-a]吡啶类衍生物不仅在医药、农药、染料等生产中扮演重要角色，而且还是很多有机合成中最常见的中间体之一。碘代咪唑并吡啶中的碘是很好的离去基团，可进一步引入各种功能基团，生成多种咪唑并吡啶类衍生物。硝基亦是常见的具有生物活性的功能基团。8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶既含有咪唑并[1，2-a]吡啶环，又含有硝基，还具有易离去的碘，以其为原料容易衍生出多种衍生物，以便发现新型的功能化合物。但目前并无文献报道8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶的合成工艺。

通过进一步的文献检索，若想获得8位碘代的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物有两类方法。

方法一，先合成得到2-氨基-3-碘吡啶衍生物再经环合反应得到。如WO2013083666报道的路线，用2-氨基-3-碘-5-溴吡啶与2-溴-1,1-二乙氧基乙烷环合生成6-溴-8-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶。WO2015095128报道的路线，以6-氨基烟酸为原料先合成6-氨基-5-碘烟酸甲酯，然后与氯乙醛发生环合反应生成8-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-乙酸乙酯。WO2013138687报道的路线，以2-氨基-4-氯吡啶为原料先合成2-BOC-氨基-3-碘-4-氯吡啶，然后再经两步反应得到7-氯-8-碘-2-(2,2,2-三氟乙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶。此类路线是目前获得8位碘代的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的主要方法，但对使用的原料有一定的要求，需要先在吡啶环3位引入碘原子。

方法二，WO2009057575报道的方法是先合成咪唑并[1,2-a]吡啶环，然后再将碘原子引入8位，但此过程需要先在8位引入三丁基锡基，然后与NaI反应用碘取代三丁基锡基生成8位碘代的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。这个路线过程复杂，还要用到价格较高、对环境污染大的六正丁基二锡，工业适用性差。

综上所述，现有的工艺要想合成8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶，一个可以考虑采用第一类方法，以4-碘-6-硝基吡啶-3-胺为原料，经环合反应得到目标化合物。但这个原料并无市售，且较难合成。也可以考虑采用第二类方法，以2-氨基-5-硝基吡啶为原料先合成6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶，然后用六正丁基二锡在8位引入三丁基锡基，然后与NaI反应生成目标化合物。但这个路线存在操作过程复杂、所用试剂对环境污染大的问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶的制备工艺，已解决现有技术存在的问题。

本发明的技术方案：一种8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的制备方法，包括：以2-氨基-5-硝基吡啶为原料，经环合反应生成6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶，6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶经取代反应得到目标化合物8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶。

所述(1)步骤环合反应所用的溶剂为：水或水和乙醇的混合液；环合试剂为：溴代乙醛缩二乙醇；反应温度为：室温；反应时间：过夜；环合试剂与原料的投料摩尔比为：1.2～2:1；环合试剂的水解催化剂为盐酸。

所述(1)步骤环合反应需先将溴代乙醛缩二乙醇溶于盐酸和乙醇的混合液，搅拌直至溶液澄清。然后调节pH值至近中性，再加入2-氨基-5-硝基吡啶进行环合反应。

所述(2)步骤取代反应所用的溶剂为：甲醇、乙醇或异丙醇；试剂为：单质碘和吗啉；反应温度为：室温；反应时间：3～12h；单质碘与原料的投料摩尔比为：1.5～3:1；吗啉与原料的投料摩尔比为：1.5～3:1。

本发明的有益效果：本发明以2-氨基-5-硝基吡啶为原料，经环合、取代两步反应制得目标产物8-碘-6-硝基-咪唑并[1,2-a]吡啶，此路线原料价廉易得，能选择性获得8位碘代产物，反应条件温和，操作简单，不使用对环境污染大的有机金属试剂，有利于环境保护。

具体实施方式

实施例1

A.6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶的制备