[发明专利]具有多级缓释效果的聚乳酸接枝环糊精载药支架的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物载体的合成技术领域，具体涉及一种具有多级缓释效果的新型聚乳酸接枝环糊精载药支架的制备方法。

背景技术

骨髓炎是化脓性细菌感染骨髓、骨皮质和骨膜而引起的炎症性疾病，多数由外伤或手术感染引起,多由疖痈或其他病灶的化脓菌毒进入血液而达骨组织。骨髓炎容易导致感染性骨缺损，其特点为久治不愈、治疗难度大、复发率高、患者面临被截肢的危险。

研究表明，引发骨髓炎最常见的菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。MRSA易于存在于皮肤表面及呼吸系统，属革兰氏阳性、溶血性、兼性厌氧菌。抗生素大多属于多肽类，能有效对抗革兰氏阳性菌，常被用来预防和治疗葡萄球菌导致的感染。目前，常用的治疗方法主要包括两种，一种是对患者进行多次的肌肉注射抗生素，这种方法虽然可以起到较好的治疗效果，但是存在着注射次数多，增加患者疼痛及长期使用容易造成肾毒性、耳毒性的缺点，此外这种方法虽然能够治疗感染，但是无法对骨缺损进行填充；另外，一种是在感染性骨缺损的部位植入多孔的载药支架，这种支架能够填充骨缺损，且在前期能够起到较好的治疗效果，但是多孔支架由于孔隙率较高，药物在支架中释放较快，容易在前期形成突释，药物的利用率也较低。

β-环糊精是是由淀粉经微生物酶作用后提取制成的由7个葡萄糖残基以β-1,4-糖苷键结合构成的环状物，环糊精分子结构呈“锥筒”状，两端呈开放状态，环糊精内腔疏水，外壁亲水，正由于这种特殊的结构使环糊精可以通过疏水作用、氢键和范德华力等作用，与疏水性药物等形成稳定的包合物，能够对药物起到良好的缓释效果使其在医药领域得到广泛应用。但是，单纯的环糊精形成的包合物，由于β-CD的分子量较小，且水溶性较好，不能填充骨缺损，感染性骨缺损领域应用较为困难。

因而，为了解决目前感染性骨缺损领域所存在的问题，需要制备找到一种能够对药物进行长期有效释放、药物利用率较高的方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对目前感染性骨缺损治疗过程中所存在的问题提供一种具有多级缓释效果的新型聚乳酸接枝环糊精载药支架的制备方法。这种方法解决了普通支架药物释放过快和药物利用率较低的问题，此外还能够对骨缺损区域进行填充，以达到对感染性骨缺损治疗的效果。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

一种具有多级缓释效果的聚乳酸接枝环糊精载药支架的制备方法，步骤如下：

（1）将硅烷偶联剂加入乙醇水溶液中充分水解，然后加入β-环糊精，在70℃的条件下加热回流反应8-12h，得到氨基化的β-环糊精（β-CD-NH2），然后将氨基化的β-环糊精（β-CD-NH2）充分干燥脱水得到氨基化的β-环糊精（β-CD-NH2）粉末；

（2）将含有端羧基的聚乳酸（PLA）溶解在二氯甲烷中，室温下加入N,N'-羰基二咪唑（CDI）对聚乳酸分子链上的端羧基活化2-6h，然后加入步骤（1）中制得的氨基化的β-环糊精（β-CD-NH2）粉末反应10-12h，得到聚乳酸接枝β-环糊精（PLA-β-CD）；

（3）将步骤（2）制得的聚乳酸接枝β-环糊精（PLA-β-CD）溶解到二氯甲烷中，然后向其中加入一定量的药物，待药物完全分散均匀后得到聚乳酸接枝β-环糊精（PLA-β-CD）/药物混合液，利用冷冻干燥的方法将聚乳酸接枝β-环糊精（PLA-β-CD）/药物混合液进行干燥后得到聚乳酸接枝环糊精（PLA-β-CD）载药支架。

所述步骤（1）中的β-环糊精与硅烷偶联剂的摩尔比为1:1-1:3。

所述步骤（1）中的硅烷偶联剂为氨基硅烷偶联剂，包括但不限于γ-氨丙基三乙氧基硅烷或γ-氨丙基三甲氧基硅烷。

所述步骤（1）中硅烷偶联剂在乙醇水溶液中的体积浓度为0.5%-1%（v/v），所述步骤（1）中乙醇水溶液的体积分数为90%。

所述步骤（2）中含有端羧基的聚乳酸（PLA）与N,N'-羰基二咪唑（CDI）的摩尔比为1:2-1:5。

所述步骤（2）中含有端羧基的聚乳酸（PLA）与氨基化的β-环糊精（β-CD-NH2）粉末的摩尔比为1:1-1:1.5。

所述步骤（3）中聚乳酸接枝β-环糊精（PLA-β-CD）与药物的质量比为1:0.5-1:1。

所述步骤（3）中聚乳酸接枝β-环糊精（PLA-β-CD）在二氯甲烷中的质量体积浓度为0.1g/mL-0.2g/mL。