[发明专利]一种奥拉帕尼化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种奥拉帕尼化合物及其制备方法。

背景技术

奥拉帕尼，化学名为4-[3-(4-环丙烷羰基哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-酞嗪-1-酮，英文名为Olaparib，结构式如式1所示：

奥拉帕尼(Olaparib)是由阿斯利康(AstraZeneca)的全资子公司KuDOS制药公司研发的一种小分子，是一种强效PARP抑制剂，它通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，促进肿瘤细胞凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效，主要用于治疗乳腺癌基因一号或二号(BRCA-1或BRCA-2)的基因突变癌(主要存在于乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌)。奥拉帕尼可以选择性的作用于肿瘤细胞，正常细胞由于保留了双链修复功能而不被破坏。癌细胞由于两个等位基因都缺失或突变，双链修复功能丧失，细胞最终死亡，这一新型的药物给难治性肿瘤的治疗带来了希望。

CN101528714A公开了奥拉帕尼无溶剂化物的晶型A，其X-射线粉末衍射图(2θ)在12.0°、17.8°、21.1°、22.3°、29.2°、10.5°、14.0°、21.7°、24.3°、26.1°存在特征峰，DSC显示在210.1℃±1℃存在吸热峰，该晶型稳定性好。

专利CN 105439961 A公开了奥拉帕尼的晶型I及其制备方法，本发明提供的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.4°±0.2°、12.7°±0.2°、15.1°±0.2°处具有特征峰。其制备方法为：将奥拉帕尼的固体置于纯水或含水溶剂中搅拌得到，所述含水溶剂，包括含水体积不小于80％的混合溶剂，所述含水溶剂，包括醇类、酮类、醚类、烷烃类、芳香类溶剂。该晶型稳定性比专利CN101528714A中的晶型A更好，在制备、储存以及制剂开发过程中都能够保持稳定，不会发生转晶；溶解度、引湿性符合药用要求，且制备方法所用溶剂无毒环保，对未来该药物的优化和开发具有重要价值，为药物固体制剂提供一个更好的选择。

专利CN 105254572 A公开了一种奥拉帕尼的晶型及其制备方法，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在22.9±0.5，23.4±0.5，21.0±0.5，17.1±0.5，17.3±0.5，14.2±0.5，15.0±0.5，13.5±0.5，18.6±0.5，20.6±0.5，10.2±0.5，20.3±0.5，21.9±0.5，25.8±0.5，26.5±0.5有衍射峰。其表现为当升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中存在1个吸热峰在175.3℃±1℃处。本发明还提供了奥拉帕尼晶型的制备方法，包括：1)将奥拉帕尼与溶剂混合回流，得到奥拉帕尼溶液，所述溶剂为正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或几种；2)将奥拉帕尼溶液过滤，自然冷却，得到所述的奥拉帕尼晶型。本发明提供的晶型奥拉帕尼的粒度小，溶出速度快。本发明所述的晶型奥拉帕尼的粒度为D50为2.45微米，粒度较小，进而使得其作为制剂时，溶出速度快，提高了产品的药效；且本发明提供的制备方法简单，得到的晶型奥拉帕尼性能也稳定。

CN101821242A公开了奥拉帕尼无溶剂化物的晶型L，其X-射线粉末衍射图(2θ)在14.4°、17.2°、17.5°、18.8°、23.0°、10.4°、13.6°、25.1°存在特征峰，DSC显示在198.5℃±1℃存在吸热峰，该晶型稳定性好。

CN106554315A公开了一种奥拉帕尼一水合物，其X-射线粉末衍射图(2θ)在5.620°、6.420°、7.420°、9.340°、10.120°、11.240°、14.020°、16.880°、17.540°、18.120°、20.200°、22.460°、24.180°、26.720°、30.200°、33.100°、34.640°、37.340°、39.420°存在特征峰，其制备方法为奥拉帕尼加入4-5倍重量/体积比丙酮-水＝3-4:2-1的混合液中，加热至70-75℃，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再保温5-10小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。本发明的晶体具有的优点：纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。