[发明专利]具有生物活性的哌啶磺酰胺类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学的合成技术领域，具体涉及一种具有生物活性的哌啶磺酰胺类化合物的制备方法。

背景技术

含氮杂环化合物因其具有良好的生物活性而在医药和农药等人类健康和农业生产中发挥着重要的作用。近年来，这类物质在医药和农药发展中的作用日益明显，大多数杂环类的新农药对温血动物毒性很小，对鸟类、鱼类的毒性也很低，这为新型农药医药的研发提供了极其广阔的应用前景。哌啶衍生物是重要的农药和医药中间体，比如在农药行业中可以合成一种名为哌草丹的稻田除草剂，它是一种选择性的非激素型硫代氨基甲酸类除草剂，具有很大的发展空间；在医药行业可以用于合成盐酸乙酰罗沙替丁(是一种消化系统药物)，双密达莫心(是一种血管疾病药物)等。磺酰胺类化合物也具有广泛的生物活性，因为磺酰基具有较强的吸电子效应使得磺酰胺酸性较强，争强了其氢键供体的性质，并且磺酰基可以提供可配位的孤对电子，具有氢键受体的性质，有利于提高不对称反应中的对映选择性，能够与特定的靶点蛋白进行作用，表现出良好的生物活性；然而，针对同时具有这两种基团的化合物的研究并不是很多，因此，探索同时具有这两种基团的新型化合物对于合成新的农药及医药等先导化合物具有重要的现实意义。本课题组设计并合成了一系列新型哌啶磺酰胺类化合物，并对其进行了相关活性测试。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种合成方法简单，分子结构新颖的哌啶磺酰胺类化合物制备方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种新型的哌啶磺酰胺类化合物制备方法，其特征在于具体步骤为：

A、N-Boc-4-哌啶酮与碳酸二甲酯在叔丁醇钾的作用下反应得到N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮

B、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮在乙酸铵作用下，酮羰基氧化还原成氨基，得到化合物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶

C、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶与氯甲酰乙酸乙酯在TEA作用下发生取代反应得到化合物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶

D、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶在叔丁醇钾的作用下发生分子内成环得到化合物然后在酸性条件下该化合物进行分子内氢转移和羰基还原得到化合物

E、在弱酸条件下，加热选择性的脱去酯基，得到化合物

F、在催化剂和氧化剂作用下，亚氨基醇被氧化后经双键重排成酰胺得到化合物

G、在三氯氧磷作用下使羟基变为氯得到化合物

H、在碳酸铯作用下与碘甲烷反应得到化合物

I、在磷酸钾作用下与邻氟苯硼酸反应生成

J、脱去Boc基团得到化合物

K、与磺酸化合物在碱性条件，同时发生磺酰化和脱甲基反应得到

进一步限定，步骤A的具体过程为：在反应瓶中，把1eq的N-Boc-4-哌啶酮加入到10V体积的甲苯中，再加入2eq的碳酸二甲酯和2eq的叔丁醇钾，加热至70℃反应1h，冷却至室温，加水淬灭，用1mol/L的HCl调节反应液pH为7，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，旋干得到黄色油状物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮

进一步限定，步骤B的具体过程为：将1eq的N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮加入到10倍体积的甲醇中，再加入3eq的乙酸铵，反应过夜，旋干甲醇，加入3倍体积的水，二氯甲烷萃取反应液后用无水硫酸钠干燥，旋干后得到红的油状液体N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶

进一步限定，步骤C的具体过程为：将1eq的N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶加入到8倍体积的DCM中，再加入1.05eq的TEA，冷却至10℃，滴加1.05eq的4-氯甲酰乙酸乙酯，室温反应过夜，再加入8倍体积的DCM稀释反应液，水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干既得红色油状产物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶

进一步限定，步骤D的具体过程为：把1eq的N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶加入到10倍体积的THF中，再分批加入2.0eq的t-BuOK，反应温度控制在小于25℃，反应1h后加入冰水淬灭，用2mol/L的HCl调节反应液pH为3，过滤，真空干燥得到类白色固体产品